两位科学家获2018年度诺贝尔生理或医学奖
当地时间10月1日上午11时30分（北京时间10月1日下午5时30分）2018年度诺贝尔生理或医学奖获得者揭晓。今年该奖项的获得者分别是美国得州大学奥斯汀分校免疫学家詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本京都大学教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们“发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法”。
詹姆斯·艾利森
本庶佑
癌症每年导致上百万人死亡，是人类面临的最大健康挑战之一。通过刺激人类免疫系统的内在能力攻击肿瘤细胞，今年的诺贝尔奖获得者奖励了针对癌症疗法的全新策略。
詹姆斯·艾利森研究的是一种作为免疫系统制动器的已知蛋白。他意识到释放该制动器并由此释放人体免疫细胞攻击肿瘤的潜力。随后，他将这一概念发展成全新的肿瘤患者的方法。
本庶佑发现了免疫细胞上的一种蛋白质。在仔细探究其功能后，本庶佑最终发现它也可以作
为制动器，只不过作用机制不同。基于该发现的疗法被证实在对抗癌症时非常有效。
艾利森和本庶佑证实了抑制免疫系统制动器的不同策略如何被用于癌症。两位获奖者的重要发现构成了对抗癌症的一个里程碑。
人们的免疫防御系统可用于癌症吗?
癌症包括许多不同的疾病，其特征都是异常细胞不受控制的增殖，并会扩散到健康的器官和组织。有许多癌症的方法可供选择，包括手术、放疗和其他策略，其中一些方法曾获得诺贝尔奖。这些方法包括激素前列腺癌（Huggins，1966）、化疗（Elion和Hitchins，1988）和骨髓移植白血病（Thomas，1990）。然而，晚期癌症仍然非常难以，迫切需要新的策略。
纯粹高尔夫19世纪末20世纪初，一种新策略出现了，即免疫系统的激活或可攻击肿瘤细胞。科学家尝试用细菌感染病人来激活防御系统。这些努力只产生了有限的效果，但这一策略的变体今天被用于膀胱癌的。人们意识到需要更多的知识。许多科学家进行了大量深入的基础研究，发现了调节免疫的基本机制，并展示了免疫系统如何识别癌细胞。尽管取得了显著的科学进展，但研究出可推广的抗癌新策略的尝试被证明仍很困难。
免疫系统内的“加速器”和“制动器”
人们免疫系统的基本属性是区分“自我”和“非自我”的能力，这样入侵的细菌、病毒和其他危险就可以被攻击和消除。T细胞（一种白细胞）是这一防御的关键。研究表明，T细胞具有受体，可以与非自体结构结合，这种相互作用会触发免疫系统进行防御。但作为T细胞加速器的其他蛋白质也需要触发全面的免疫反应（如图）。许多科学家对这一重要的基础研究做出了贡献，他们还发现了可对T细胞起到“制动”作用的其他蛋白质，可抑制免疫激活。“加速器”和“制动器”之间这种复杂的平衡对于严格控制来说必不可少。它可以确保免疫系统充分参与到攻击外来微生物中，同时避免过度激活，从而导致健康细胞和组织的自身免疫破坏。
免疫疗法的新原理
上世纪90年代，在位于加州大学伯克利分校的实验室，艾利森研究了T细胞蛋白CTLA-4。他是观察到CTLA-4是T细胞“制动器”的若干科学家之一。其他研究团队利用该机制探寻自体免疫疾病的方法，但艾利森的想法完全不同。他开发出一种可同CTLA-4结合并抑制其功能的抗体。现在，他打算研究“封锁”CTLA-4能否使T细胞脱离“制动”并且释放免疫系统攻击癌症细胞。艾利森和合作者在1994年底开展了第一次试验。让他们兴奋的是，试验在圣诞节假
期便很快被重复出来。研究结果非常惊人。患有癌症的小鼠被利用抑制“制动器”并且释放抗肿瘤T细胞活性的抗体疗法得以。尽管医药产业界对此兴趣不大，但艾利森继续致力于将该策略发展成针对人类的疗法。颇有前景的研究结果很快在若干研究组出现。2010年，一种重要临床研究证实了该疗法在晚期黑素瘤患者时表现出的显著效果。在一些病人身上，残存的癌症迹象消失了。这些惊人的效果此前从未在该患者体中出现过。
图：左上：T细胞的激活需要T细胞受体结合到其他“非自我”免疫细胞结构。作为T细胞“加速器”的蛋白质对于T细胞的激活也是必需的。CTLA- 4对T细胞起到制动作用，可抑制“加速器”的功能。左下：针对CTLA-4的抗体（绿）阻断了制动器的功能，导致T细胞激活并攻击癌细胞。右上：PD-1是另一种抑制T细胞激活的T细胞“制动器”。右下：PD-1抗体抑制“制动器”的功能，导致T细胞激活并对癌细胞进行高效攻击。
发现PD-1及其在癌症中的重要性
1992年，在艾利森作出发现的几年前，本庶佑发现了在T细胞表面上表达的另一种蛋白质PD-1。他决定探寻其作用。在京都大学的实验室里，本庶佑用了很多年开展了一系列精确的试验，以便仔细分析PD-1的功能。结果证实，和CTLA-4相似，PD-1也可作为T细胞“制动器”，只不过作用机制不同。本庶佑和其他团队的动物试验证实，“封锁”PD-1在对抗癌症的斗争中也是一种颇有前景的策略。这为利用PD-1作为癌症患者的靶标奠定了基础。随后的临床开发以及2012年的一项关键研究在患有不同类型癌症的病人身上证实了明显的功效。研究结果令人吃惊，使若干转移性肿瘤患者出现了长期缓解并且可能得以治愈的迹象。转移性肿瘤此前被认为是基本上无法的。
免疫检查点疗法对今天和未来癌症的意义
在初步研究表明CTLA-4和PD-1阻滞剂的作用后，临床进展显著。人们现在知道，这种通常被称为“免疫检查点疗法”的从根本上改变了某些晚期癌症患者的预后。但与其他癌症方法相似，其副作用也很明显，甚至可能危及生命。它们是由过度活跃的免疫反应导致自身免疫反应引起的，但通常是可控制的。高强度的持续研究正在聚焦阐明其作用机制，从而改善相关，并减少副作用。
在这两种策略中，针对PD-1的检查点疗法已被证明更为有效，在包括对肺癌、肾癌、淋巴瘤和黑素瘤在内的若干种癌症中均呈现积极结果。正如在黑素瘤患者身上所证实的那样，新的临床研究表明，针对CTLA-4和PD-1的联合更有效。因此，Allison和Honjo激发研究人员将不同的策略结合起来，释放免疫系统的“制动器”，从而更有效地消除肿瘤细胞。目前，针对大多数癌症的检查点疗法正在进行大量试验，新的检查点蛋白也正在作为靶点进行测试。
100多年来，科学家一直试图利用免疫系统对抗癌症。在这两位获奖者的重大发现之前，在临床发展方面的进展并不显著。检查点疗法现在已经彻底改变了癌症，并从根本上改变
了人们看待如何管理癌症的方式。