网络出版时间：２０１９－６－１３１７：２８ 网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０１９０６１３．１４３３．０１０．ｈｔｍｌ
周昱君１，张 泳１，黄龙舰１，李萍萍２，彭 英１
（１．中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 １０００５０；２．中国生物技术发展中心，北京 １０００３９）
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１９．０７．００５
文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０１９）０７－０９０７－０４中国图书分类号：Ｒ３２２ ８１；Ｒ３４１ ３２；Ｒ７４５ ７；Ｒ９７７ ６摘要：Ｒｅｅｌｉｎ作为分泌型基质外糖蛋白，在神经发育早期以及成熟后的大脑中都有重要作用。近年来研究表明，包括阿尔茨海默病、精神分裂症、双相情感障碍等在内的多种神经精神疾病中，都出现了Ｒｅｅｌｉｎ蛋白的异常表达。该文主要对Ｒｅｅｌｉｎ蛋白的结构功能及所属通路在阿尔茨海默病发病机制中的作用进行综述。
关键词：Ｒｅｅｌｉｎ；阿尔茨海默病；β 淀粉样蛋白；Ｔａｕ蛋白；突触可塑性；载脂蛋白Ｅ受体２
收稿日期：２０１９－０３－２０，修回日期：２０１９－０４－１８
基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程（Ｎｏ２０１７ Ｉ２Ｍ
２ ００４）
作者简介：周昱君（１９９４－），女，博士生，研究方向：神经药理学，Ｅ
ｍａｉｌ：ｚｈｏｕｙｕｊｕｎ＠ｉｍｍ．ａｃ．ｃｎ；
李萍萍（１９８４－），女，博士，副研究员，研究方向：神经药理学，通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｐｉｎｇｐｉｎｇ＿ｃｎｃｂｄ＠１６３．ｃｏｍ；彭 英（
１９７０－），女，博士，研究员，研究方向：神经药理学，通讯作者，Ｔｅｌ：０１０ ８３１６５７４２，Ｆａｘ：０１０ ６３０１７７５７，Ｅ ｍａｉｌ：ｙｐｅｎｇ＠ｉｍｍ．ａｃ．ｃｎ
阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）属于神经退行性疾病，其主要临床
特征为进行性记忆减退和认知功能障碍，影响患者生存生活能力，并导致其精神和行为异常。脑部主要病理学特征为淀粉样斑的堆积、神经元纤维缠结、神经细胞凋亡和突触数量减少等，在疾病发展过程中通常不会出现明显的临床症状。医院确诊的Ａ
Ｄ病人中，约９５％为散发性ＡＤ，多为晚发型ＡＤ（ｌａｔｅ ｏｎｓｅｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＬＯＡＤ），疾病发展情况受遗传因素与环境因素等多方面影响，其中载脂蛋白Ｅ４（ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥ４，ＡｐｏＥ４）是高风险因素。而常染体显性遗传型ＡＤ（ａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔｉｎｈｅｒｉ ｔｅｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＤＩＡＤ）多发病较早，通常与早老素１基因（ＰＳ１）、早老素２基因（ＰＳ２）以及淀粉样前体蛋白（ａｍｙ
ｌｏｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎ
，ＡＰＰ）有关［１］
。ＡＤ的病因尚不明确，相关学说众多。β 淀粉样蛋白（ａｍｙｌｏｉｄｂｅｔａ ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａβ）学说认为，ＡＤ患者脑部聚集的Ａβ神经毒性强，
可引起脑部炎症、细胞凋亡、线粒体功能障碍等一系列效应。以Ａβ为靶点的药物主要分为减少Ａβ生
成、减少Ａβ聚合和加速Ａβ清除三方面，涉及到β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、α分泌酶激动剂以
及Ａβ抗体和Ａβ疫苗等［２］
。尽管很多围绕Ａβ学说展开的
临床试验相继以失败告终，但Ａβ学说在发病机制的研究中仍占有重要地位。Ｔａｕ蛋白异常过度磷酸化也是一个重要的学说，其异常磷酸化可影响微管的装配以及稳定性，以Ｔａｕ蛋白为靶点的药物主要涉及激酶抑制剂，Ｔａｕ蛋白聚合
抑制剂以及微管稳定剂等［
２］
。以信号通路功能异常为核心的学说认为，ＡＤ患者神经系统多种信号通路功能异常，导致神经系统功能紊乱。也有研究表明，高脂血症可加重Ａβ对老年ＡＤ大鼠神经元的损伤以及Ｔａｕ蛋白异常过度磷酸
化［
３］
。Ｒｅｅｌｉｎ属于分泌型糖蛋白，通过与其受体的相互作用，使细胞质衔接蛋白（Ｄｉｓａｂｌｅｄ １，Ｄａｂ１）磷酸化，进而开启下游信号通路，早期主要与皮层形成、神经细胞迁移过程相关，后期起到调节突触功能的作用。近年研究表明，Ｒｅｅｌｉｎ信号通路可能与ＡＤ的发病有密切关系，本文将对Ｒｅｅｌｉｎ蛋白的结构功能及其所属通路在ＡＤ发病机制中的作用进行综述。
１ Ｒｅｅｌｉｎ的结构和功能
Ｒｅｅｌｉｎ是一种大型的分泌型细胞外基质糖蛋白，由３６４１个氨基酸残基组成，人的ＲＥＬＮ基因位于７号染体。ＳＤＳ ＰＡＧＥ凝胶电泳显示，Ｒｅｅｌｉｎ有４１０ｋｕ、３３０ｋｕ、１８０ｋｕ以及数个低分子量条带。Ｒｅｅｌｉｎ含有信号肽序列，其后是Ｎ端序列、铰链区以及八段氨基酸重复序列，以高度碱性的Ｃ端序列结束。Ｒｅｅｌｉｎ在胞外扩散过程中可被切割，位点分别在重复序列２和３（位点Ｎ 端）之间，以及在重复序列６和７（位点Ｃ
端）之间，完全切割的Ｒｅｅｌｉｎ可以产生３个片段，Ｎ端片段（Ｎ端到第２个重复序列）、中央片段（第３～６段重复序列），以及Ｃ端片段（第７段重复序列到Ｃ端）。中央区域包含载脂蛋白Ｅ受体２（ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥｒｅｃｅｐｔｏｒ２，ＡｐｏＥＲ２）和极低密度脂蛋白受体（ｖｅｒｙｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＬＤＬＲ）的
结合位点，Ｎ端区域主要和Ｒｅｅｌｉｎ同源二聚体的
形成有关，影响Ｄａｂ１磷酸化水平［４］
。Ｎ端区域还和α３β
１整合素等一些受体结合相关。另外，Ｃ端区域也会影响Ｒｅｅ ｌｉｎ磷酸化Ｄａｂ１的能力。
胚胎时期，Ｒｅｅｌｉｎ主要由海马和皮质分子层中的Ｃａｊａｌ Ｒｅｔｚｉｕｓ（Ｃ Ｒ）细胞合成并分泌。大脑发育阶段，Ｒｅｅｌｉｎ主要通过控制细胞间相互作用，调节神经细胞迁移和定位。在成人大脑中，Ｒｅｅｌｉｎ分泌水平下降，但依然发挥重要作用，此时
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的Ｒｅｅｌｉｎ主要由γ 氨基丁酸能中间神经元分泌，通过提高对长时程增强（ｌｏｎｇｔｉｍｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ＬＴＰ）的诱导效应，来调节突触可塑性。Ｒｅｅｌｉｎ还可调节树突的生长及成熟、神经递质释放等［５］。Ｒｅｅｌｉｎ缺陷小鼠（Ｒｅｅｌｉｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍ
ｉｃｅ，ｒｅｅｌｅｒ）树突分支以及树突棘减少，杂合ｒｅｅｌｅｒ小鼠（ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓｒｅｅ ｌｅｒｍｉｃｅ，ＨＲＭ）缺失１个ＲＥＬＮ等位基因，Ｒｅｅｌｉｎ表达下调５０％，同样出现树突分支以及树突棘轻微减少的情况。但ＨＲＭ中神经元定位不受影响，表明由Ｒｅｅｌｉｎ缺陷导致的树突异常与神经元定位异常无关［６］。Ｒｅｅｌｉｎ对大脑发育至关重要，但ＡｐｏＥＲ２的另一种配体ＡｐｏＥ缺陷的患者却具有正常的认知功能，这可能与ＡｐｏＥ在小鼠和人类中都在相对较晚时期开始表达有关。另外有研究表明，ｒｅｅｌｅｒ小鼠大脑中脂肪酸（ｆａｔｔｙａｃｉｄ，ＦＡ）组分发生变化，为发现Ｒｅｅｌｉｎ新功能提供了基础［７］。
２ Ｒｅｅｌｉｎ的受体及下游信号通路
Ｒｅｅｌｉｎ受体包括ＡｐｏＥＲ２、ＶＬＤＬＲ、α３β１整合素等。敲除ＡｐｏＥＲ２和ＶＬＤＬＲ或者Ｄａｂ１缺失后出现的ｒｅｅｌｅｒ表型，表明这些分子对于Ｒｅｅｌｉｎ正常发挥功能的必要性。迁移过程中，ＡｐｏＥＲ２可能与起始信号相关，ＶＬＤＬＲ则和中止信号相关［８］。
ＡｐｏＥＲ２的选择性剪接对Ｒｅｅｌｉｎ实现其功能有重要作用。Ｒｅｅｌｉｎ与ＡｐｏＥＲ２结合后，ＡｐｏＥＲ２可被一系列蛋白酶切割，释放可溶性胞外结构域（ｓｏｌｕｂｌｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｏｍａｉｎ，ＥＣＤ）。α分泌酶切割产生的Ｃ端片段（Ｃ ｔｅｒｍｉｎａｌｆｒａｇ ｍｅｎｔｓ，ＣＴＦｓ）可被γ分泌酶切割，释放胞内结构域（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕ ｌａｒｄ
ｏｍａｉｎ，ＩＣＤ），Ｒｅｅｌｉｎ可诱导这种切割，ＡｐｏＥＲ２切割片段可负反馈调节Ｒｅｅｌｉｎ信号。ＡｐｏＥＲ２ ＥＣＤ可以作为ＡｐｏＥＲ２配体的显性负性受体，ＡｐｏＥＲ２ ＩＣＤ可以易位至细胞核并改变基因的转录，降低ＲｅｅｌｉｎｍＲＮＡ水平。ＡｐｏＥＲ２的选择性剪接可以影响这一系列的切割［６］。
ＡｐｏＥ４是晚发型ＡＤ的主要遗传风险因素。ＡｐｏＥ４与ＡｐｏＥＲ２结合后，诱导受体降解，并伴随胞内区室中Ｎ 甲基 Ｄ 天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体的螯合［９］。因此，Ｒｅｅｌｉｎ可竞争性抑制ＡｐｏＥ对ＮＭＤＡＲ和ＡｐｏＥＲ２的占据，维持突触可塑性。ＡｐｏＥＲ２前ｍＲＮＡ经过选择性剪接可产生两种形式，含有倒数第２节外显子的ＡｐｏＥＲ２亚型在突触相关信号通路中为有效亚型，而ＡＤ病人与转基因ＡＤ小鼠中，有效ＡｐｏＥＲ２亚型比例均降低，利用反义寡核苷酸改变其选择性剪接，增加功能性ＡｐｏＥＲ２／Ｒｅｅｌｉｎ复合物的形成，可改善突触功能［１０］。
Ｒｅｅｌｉｎ与受体结合，并启动下游转导信号系统。Ｄａｂ１聚集并激活酪氨酸激酶Ｓｒｃ和Ｆｙｎ，导致Ｄａｂ１磷酸化。Ｄａｂ１磷酸化可激活下游激酶，包括ＰＩ３Ｋ及Ａｋｔ，最终导致糖原合成酶激酶３β（ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ ３β，ＧＳＫ ３β）在其抑制性Ｓｅｒ ９位点磷酸化，从而抑制ＧＳＫ ３β活化。Ｒｅｅｌｉｎ信号系统有助于突触形成，通过ＮＭＤＡ受体控制Ｃａ２＋进入，从而调节ＬＴＰ、突触传递和突触可塑性，与记忆、认知功能密切相关。
磷酸化的Ｄａｂ１可以引起无脑回综合症致病基因产物（ｌｉｓｓｅｎｃｅｐｈａｌｙｐｒｏｔｅｉｎ１，ＬＩＳ１）聚集，影响微管动力学等。Ｒｅｅｌｉｎ还可使丝切蛋白（Ｃｏｆｉｌｉｎ，ＣＦＬ）磷酸化，稳定细胞骨架。
３ Ｒｅｅｌｉｎ信号转导通路与ＡＤ的相关性
Ｒｅｅｌｉｎ信号通路在神经系统发育和维持正常功能中有重要作用，许多神经精神障碍，包括阿尔茨海默病、自闭症、精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症等，均有异常的Ｒｅｅｌｉｎ表达。有研究报道，在ｒｅｅｌｅｒ大鼠和敲除ＡｐｏＥＲ２／ＶＬＤＬＲ的大鼠脑内，存在高度磷酸化Ｔａｕ蛋白。ＡＤ小鼠模型中，发现淀粉样蛋白与Ｒｅｅｌｉｎ表达水平及ＡｐｏＥＲ２免疫活性具有关联性［１１］。Ｒｅｅｌｉｎ信号通路在ＡＤ中可起到抑制Ａβ的产生、促进Ａβ的清除、抑制Ｔａｕ蛋白的高度磷酸化等作用。改变的Ｒｅｅｌｉｎ表达被认为可以损害神经元连接性和突触可塑性，最终导致认知缺陷。研究发现，ＡＰＰ／ＰＳ１双转基因ＡＤ小鼠于６月龄出现淀粉样斑块，ＡＤ小鼠中Ｒｅｅｌｉｎ在淀粉样斑周围聚积形成斑块，而非正常的二聚体形式，并且聚积的斑块随病情的加重而逐渐增加，进而影响Ｒｅｅｌｉｎ功能的发挥，Ｒｅｅｌｉｎ的聚集与老年斑的形成可能密切相关，而野生型小鼠极少形成Ｒｅｅｌｉｎ斑块［１２］。
３．１ Ｒｅｅｌｉｎ与Ａβ的相互影响 老年斑（ｓｅｎｉｌｅｐｌａｑｕｅ，ＳＰ）是ＡＤ发病的
一个重要病理特征，主要为葡萄糖多聚物以及Ａβ、Ｔａｕ、ＡＰＰ、α 突触核蛋白等在内的多肽类和蛋白质。Ａβ由３９～４３个氨基酸组成，是ＡＤ病人脑中发现的淀粉样斑块的主要成分，ＡＰＰ被β和γ分泌酶切割可产生Ａβ，Ａβ异常聚集时形成β淀粉样斑块。
Ａβ可对Ｒｅｅｌｉｎ及其所在传导通路造成损伤。Ａβ４２存在时，Ｒｅｅｌｉｎ不能形成同源二聚体的活性形式，ＡＤ患者大脑中的Ｒｅｅｌｉｎ提取物中含有很多高分子团块，激活ＡｐｏＥＲ２的能力下降［１３］，年龄相仿的对照组中则具有活性的同源二聚体。Ａβ影响Ｒｅｅｌｉｎ活性，并改变其表达的具体机制仍需研究。另外，Ｒｅｅｌｉｎ的表达变化情况在ＡＤ患者中有较大的差异，有报道称，这种差异与ＡｐｏＥ４基因相关［１４］，处于Ｂｒａａｋｓｔａｇｅ晚期且不携带ＡｐｏＥ４基因的ＡＤ患者，ＲｅｅｌｉｎｍＲＮＡ水平明显增加，ＡｐｏＥＲ２ ＣＴＦ的水平明显降低，而携带ＡｐｏＥ４基因患者中并未发现这一改变。推测Ａβ通过抑制Ａｐｏ ＥＲ２，增加Ｒｅｅｌｉｎ表达，为机体的一种自调节机制。在Ａβ存在时，Ｒｅｅｌｉｎ以一种高水平却无效的形式存在，即病理状态下，Ｒｅｅｌｉｎ信号通路和自我调节机制的失效，而ＡｐｏＥ４携带者可能有着不同的Ｒｅｅｌｉｎ ＣＴＦｓ平衡。
内嗅皮质是ＡＤ最先发生病变的地方。有研究证实，在内嗅皮质２层中，细胞内Ａβ选择性在Ｒｅｅｌｉｎ免疫反应性细胞内表达，与Ｒｅｅｌｉｎ明显共同定位于细胞内，提示Ｒｅｅｌｉｎ和Ａβ的结构相关性。Ｒｅｅｌｉｎ可与可溶性Ａβ４２相互作用，从而延缓Ａβ纤维形成和募集［１５］。Ｒｅｅ
ｌｉｎ蛋白表达减少的ＡＤ小鼠，则表现出增多的淀粉样斑块。
与Ｒｅｅｌｉｎ相反，Ａβ寡聚体在突触后具有拮抗作用，Ａβ结合受体后，激活钙调神经磷酸酶（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ，ＰＰ２Ｂ），ＰＰ２Ｂ
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调节纹状体富集的蛋白酪氨酸磷酸酶（ｓｔｒｉａｔａｌ ｅｎｒｉｃｈｅｄｐｒｏ ｔｅｉｎｔｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＳＴＥＰ）的表达水平和活性。ＳＴＥＰ的某些靶标同样是Ｒｅｅｌｉｎ ＡｐｏＥＲ２信号通路中被磷酸化的ＮＭＤＡＲ酪氨酸残基。因此，Ａβ介导的ＳＴＥＰ激活可导致ＮＭＤＡＲ过度内化，Ａβ还可通过信号级联反应激活ＧＳＫ ３β［１６］。
有研究发现，在没有产生淀粉样蛋白病理学的情况下，缺乏Ｒｅｅｌｉｎ和ＡｐｏＥ受体信号传导通路的成年小鼠表现出较好的耐受性，这可能是由于稳态调节和其他神经调节机制的补偿。Ｒｅｅｌｉｎ通过复杂的信号级联反应来保护突触免受Ａβ的损害作用，以维持激酶和磷酸酶活性的平衡。已经发现，在成人阶段丢失Ｒｅｅｌｉｎ并没有引起明显的认知障碍，这表明健康的中枢神经系统能够平衡补偿Ｒｅｅｌｉｎ的损失。然而，在Ｒｅｅｌｉｎ缺陷型小鼠中，Ａβ的过度表达使其在Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫学习任务中表现出严重的学习、记忆损害［１７］。
３．２ Ｒｅｅｌｉｎ对Ｔａｕ蛋白的影响 微管系统是微管蛋白及微管相关蛋白组成的神经细胞骨架成分，Ｔａｕ蛋白是含量最高的微管相关蛋白。正常Ｔａｕ蛋白含２～３个磷酸基，与微管蛋白结合，促进其聚合形成微管，维持微管稳定性。而ＡＤ患者脑内，每分子Ｔａｕ蛋白磷酸基可达到５～９个，异常过度磷酸化使其无法发挥正常功能。
在Ｒｅｅｌｉｎ的转导通路中，Ｒｅｅｌｉｎ与受体结合，使Ｄａｂ１磷酸化，通过一系列级联反应抑制ＧＳＫ ３β活性，而ＧＳＫ ３β通常使Ｔａｕ蛋白磷酸化，故Ｒｅｅｌｉｎ在一定程度上抑制Ｔａｕ蛋白磷酸化，Ｒｅｅｌｉｎ表达的减少会导致Ｔａｕ蛋白磷酸化增加、神经纤维缠结增加［１８］。Ｒｅｅｌｉｎ杂合敲除和ＡｐｏＥ４敲入小鼠均显示Ｔａｕ磷酸化水平升高。
细胞周期素依赖蛋白激酶５（ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ５，ＣＤＫ５）可使Ｔ
ａｕ磷酸化，且不依赖于Ｒｅｅｌｉｎ信号通路，ＣＤＫ５也参与鼠脑发育过程中皮层神经元的定位过程，表明Ｒｅｅｌｉｎ信号通路和ＣＤＫ５级联反应之间重叠性。
３．３ Ｒｅｅｌｉｎ信号通路对突触的影响 ＡＤ患者的海马和皮层突触功能紊乱，导致早期的记忆、认知损伤。Ｒｅｅｌｉｎ信号通路对于突触数量以及功能有重要作用，影响突触可塑性。ＬＴＰ是突触可塑性的一种形式，可被高频刺激所诱导，使突触有效性增加。Ｒｅｅｌｉｎ处理海马切片时，ＬＴＰ增加［１９］，ＶＬＤ ＬＲ和ＡｐｏＥＲ２敲除小鼠没有出现这一现象。研究发现，ＶＬＤＬＲ敲除小鼠中高频刺激诱导的ＬＴＰ减少，ＡｐｏＥＲ２受损的小鼠中迟发性ＬＴＰ明显延迟。Ｒｅｅｌｉｎ可参与空间和恐惧方面的记忆形成，通过向小鼠脑室内注射Ｒｅｅｌｉｎ可以改善学习和记忆［２０］。相比于野生型，ＨＲＭ和ｒｅｅｌｅｒ小鼠海马神经元树突棘减少，并且其减少程度与Ｒｅｅｌｉｎ蛋白丢失的量有比例关系，而外源性Ｒｅｅｌｉｎ可以改善这一现象［２１］。
Ｒｅｅｌｉｎ通路可对突触组分起到调节作用。突触从发育到成熟的过程中，海马突触中ＮＭＤＡ受体的主要组分会发生从ＮＲ２Ｂ亚单位到ＮＲ２Ａ亚单位的改变，使用外源性Ｒｅｅ ｌｉｎ处理培养的海马神经元可加速这一过程，敲减Ｒｅｅｌｉｎ可抑制这个过程［２２］。
大量研究表明，Ｒｅｅｌｉｎ信号通路可通过ＮＭＤＡ受体调节Ｃａ２＋内流，增加ＬＴＰ，影响突触传递、突触可塑性以及突触的形成［２３］。Ｒｅｅｌｉｎ还可增加活性调节型细胞骨架蛋白（ａ
ｃｔｉｖｉ ｔｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ，Ａｒｃ）ｍＲＮＡ的翻译，巩固ＬＴＰ。ＮＭ ＤＡ受体在ＡＤ早期已出现变化，Ａβ的异常聚集影响突触功能，将海马神经元与Ａβ寡聚体共培育，会导致ＡＭＰＡ、ＮＭ ＤＡ型谷氨酸受体功能以及ＬＴＰ受损［２４］。应用Ｒｅｅｌｉｎ可一定程度上逆转这一现象，Ｒｅｅｌｉｎ可拮抗Ａβ对突触功能的影响。
４ 靶向Ｒｅｅｌｉｎ的临床研究
目前，关于Ｒｅｅｌｉｎ的研究多处于临床前阶段，进入临床阶段的实验较少。ＲＥＬＮ（ｒｓ７３４１４７５Ｇ）是一个与女性精神分裂症风险相关的单核酸多态位点，围绕此位点展开的临床试验表明，此位点对实验中检测的精神分裂症相关指标未发现明显影响［２５］。
５ 小结
Ｒｅｅｌｉｎ在发育阶段以及完成神经迁移后的成熟脑内，均发挥着举足轻重的作用。目前已经发现Ｒｅｅｌｉｎ与多种神经精神疾病相关，其中，Ｒｅｅｌｉｎ蛋白及所在通路与ＡＤ的发病密切相关，在ＡＤ疾病进展过程中，Ｒｅｅｌｉｎ信号通路受到不同程度的损伤。此外，Ｒｅｅｌｉｎ具有神经保护作用，可抵抗Ａβ造成的神经毒性，抑制Ｔａｕ蛋白过度磷酸化，调节突触可塑性与ＬＴＰ。因此，提示Ｒｅｅｌｉｎ可能成为ＡＤ预防和的潜在靶点。但Ｒｅｅｌｉｎ蛋白在ＡＤ发病机制中的作用，以及干预Ｒｅｅ ｌｉｎ蛋白后ＡＤ病理改变的转归，仍需要进一步深入研究。
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ＡｄｖａｎｃｅｏｆＲｅｅｌｉｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ
ＺＨＯＵＹｕ ｊｕｎ１，ＺＨＡＮＧＹｏｎｇ１，ＨＵＡＮＧＬｏｎｇ ｊｉａｎ１，ＬＩＰｉｎｇ ｐｉｎｇ２，ＰＥＮＧＹｉｎｇ１
（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００５０，Ｃｈｉｎａ；
２．ＣｈｉｎａＮａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００３９，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｒｅｅｌｉｎｉｓａｋｉｎｄｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｅａｒｌｙｎｅｕｒａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｔｈｅｍａ ｔｕｒｅｂｒａｉｎ．ＲｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈｅａｂｎｏｒｍａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＲｅｅｌｉｎｉｎａｎｕｍｂｅｒｏｆｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｓｕｃｈａｓＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ，ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ｂｉｐｏｌａｒｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｔｈｉｓａｒ ｔｉｃｌｅｍａｉｎｌｙｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＲｅｅｌｉｎａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅＲｅｅｌｉｎｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｒｅｅｌｉｎ；Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ；ａｍｙｌｏｉｄ β；Ｔａｕ；ｓｙｎａｐｔｉｃｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ；ＡｐｏＥＲ２
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·中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０１９Ｊｕｌ；３５（７）
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