第18章全身麻醉原理
第1节概述
1.宏观结构而言，全身麻醉无疑是作用在中枢神经系统，包括脑和脊髓。(至今仍未清楚全麻作用部位的主要脑区在哪里，或是否存在明显的脑区分布；也未完全明确全身麻醉是以脑的作用为主还是以脊髓的作用为主。)
2.在细胞和亚细胞层次，全麻作用可能发生在神经轴膜或突触，包括对神经轴索电传导的抑制、及对兴奋性突触传递的抑制和抑制性突触传递的增强等。故当今普遍认为，全身麻醉是使兴奋性神经元受抑制和抑制性神经元的作用被增强的共同结果。作用部位是在细胞膜的脂质抑或膜蛋白的争论?
3.全麻作用分子机制方面，全麻药分子以不完全相同的方式作用于不完全一致的受体及受体部位产生相同或相似的全麻作用。
一、吸入全麻药强度的测定方法
MAC
插管>MAC切皮>MAC
awake
二、影响全麻作用的必然因素
㈠温度的影响
全身麻醉所需的MAC随体温的降低而减少（从42℃到26℃）。不同的全麻药在体温下降时减少用量的幅度并不相同。
㈡压力的影响
逐渐增加静水压力时，吸入全麻药的麻醉作用在许多种类动物逐渐减弱直至消失，称作压力逆转麻醉作用，这是全麻药最为显著的特征之一。
㈢年龄的影响
在人的麻醉中发现MAC值随年龄的增加而逐渐减低。这种麻醉药作用随年龄增长而增强（MAC 降低）现象见于所有的吸入麻醉药。
㈣离子浓度的影响
CNS中Na+、K+、Ca2+、Mg2+等离子浓度的变化对全麻药作用强度有一定的影响。
Na+：正相关
K+：无变化
Ca2+：无变化（较高浓度的钙通道阻滞剂可增强吸入麻醉药的作用）
Mg2+：无变化
阴离子、pH：无变化
第2节全麻药对神经系统的作用
一、对大脑、脑干和脊髓的作用
吸入全麻药可对CNS中多个解剖部位（大脑、脑干网状结构、脊髓）的神经冲动传递产生影响，通常是兴奋性传递被抑制和抑制性传递被增强，但也可有兴奋性传递被增强，或抑制性传递被减弱。提示全麻药的作用并非是高度选择性和单一的。
二、对外周神经的作用
㈠对外周伤害性感受器的作用
全身麻醉并非通过抑制外周感受器所致。
神经轴对全麻药是不敏感的。临床麻醉并非是神经轴传导阻滞所致；全麻药对突触传递的阻滞，也并非由于抑制轴突末梢的电传导所产生，而更可能是直接作用于突触的化学传递过程所致。
三、对突触传递的作用
多数吸入全麻药可对兴奋性突触传递产生抑制，而抑制性突触传递产生增强作用。
㈠对突触前膜传递的影响
1.吸入麻醉药可影响突触前神经递质释放
抑制：AcH NA DA？
促进：GABA
2.吸入麻醉药可影响神经末梢递质的重摄取而改变递质的作用持续时间
㈡对突触后膜传递的影响
突触后膜是全麻药作用的部位之一。
麻醉药可明显抑制或仅轻微影响神经递质对突触后的反应，也可增加此反应的效应。吸入麻醉药产生肌松作用。
㈢对单突触与多突触传递的影响
吸入麻醉药抑制单突触或多突触的反应是等同的，甚至对前者的抑制更明显。突触通路的多寡对全麻药在神经传递方面的影响似乎并不重要。
第3节全麻药对中枢神经介质的影响
中枢神经介质包括神经递质和对神经传递起调介作用的活性介质。
1.神经递质
传统递质：乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟胺
氨基酸递质：谷氨酸、门冬氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）及甘氨酸等
2.神经介质调质
神经肽类、环核苷酸、一氧化氮（NO）和ATP等
全麻药影响中枢神经递质或介质的生物学过程是多方面的，可能包括对介质和介质成分的摄取、合成、释放、重吸收、耗损等。
㈠对传统经典递质的影响
1.乙酰胆碱(Ach)
Ach属于兴奋性神经递质。中枢胆碱能传递系统是全麻药作用的重要靶区。全麻药可使某些脑区神经核的Ach含量发生增加或减少性改变。
2.儿茶酚胺（NA、DA）
NA释放及脑内NA含量：脑内NA减少虽然可加强全麻药的作用，但尚无确凿证据表明全麻药是通过耗减脑内NA发挥作用的。
脑内NA含量与精神状态有密切关系，含量减少可致精神抑制，过多可出现狂躁。DA在中枢的作用与NA相反，其含量似乎与麻醉需要量成反比关系。
3. 5-羟胺(5-HT)
阻断5-HT的合成，可引起睡眠障碍、痛阈降低及使的镇痛作用减弱甚至消失。近年来涉及5-HT的全麻机制研究，主要侧重于突触前膜对其摄取和释放过程的改变。研究证实，氟烷、安氟醚及异氟醚等均可抑制突触体对5-HT的摄取。
㈡对氨基酸类递质的影响
1.抑制性氨基酸GABA是脑内主要抑制性递质，甘氨酸是脊髓中主要抑制性神经递质。临床浓度氟烷、安氟醚、氯仿和乙醚等虽对GABA的释放与再摄取过程无影响，但可明显抑制其降解代谢过程。GABA代谢受到抑制而使含量增加而出现抑制性作用增强。
全麻药对甘氨酸传递过程影响的研究甚少。
2.兴奋性氨基酸
谷氨酸是脑内含量最高的氨基酸。门冬氨酸在脊髓腹根中分布较多，是脊髓中间神经元的兴奋递质。
抑制兴奋性氨基酸传递被认为是全麻作用的重要机制。吸入全麻药抑制由谷氨酸引起的兴奋性神经传递。麻醉并不造成兴奋性氨基酸耗损。尚未发现全麻药兴奋性氨基酸摄取过程有影响。
㈢对其它活性介质的影响
1.腺苷外源腺苷可减少全麻药用量，内源腺苷浓度的轻微改变对MAC并无实质性影响。
2.内源性阿片尽管阿片受体和内源性阿片样物质参与吸入全麻过程，但从现知的吸入麻醉药对中枢神经各类受体和和离子通道的广泛作用，单以阿片受体作用来解释全身麻醉显然是过分简单，也不切合实际。
3.环核苷酸环磷腺苷(cAMP) 和环磷鸟苷(cGMP)在中枢神经信息传递过程中起第二信使作用。全麻药可影响脑内cAMP或cGMP的含量，脑内cAMP增加或cGMP减少也可使吸入麻醉作用加强。
4.NO NO-cGMP系统是全麻药作用的重要靶位。临床浓度氟烷或异氟醚可通过NO途径抑制由兴奋性氨基酸触发的cGMP增加而产生麻醉。
5.钙 Ca2+是维持神经元兴奋性的重要介质。吸入全麻药可对细胞内Ca2+产生影响，可使静息细胞的胞浆Ca2+浓度增加，也可抑制神经细胞受刺激所致的细胞内Ca2+增加。
第4节全麻药与细胞膜诸成分的相互作用
包括对膜脂质及膜蛋白的作用。
一、疏水区作用学说
MAC与脂溶性的相关关系提示作用部位是疏水性的。
㈠作用部位的疏水特性（Meyer-Overton法则）
吸入全麻药的作用机制是与神经组织脂质发生物理-化学结合，导致神经细胞各组分的正常关系发生改变而产生麻醉。此种脂溶性与麻醉作用强度的相关关系特性被命名为Meyer-Overton法则，即为全麻机制的脂质学说。提示：①CNS存在着全麻药分子作用的单一共同部位；②此一部位的理化特性应当是疏水性的；③当一定数量的全麻药分子占据了CNS限定的疏水部位即产生麻醉。
支持此学说的根据是：尽管各种吸入全麻药的油／气分配系数和麻醉强度（MAC值）相距很大，可达10万倍，但二者的乘积却十分相近，趋于一常数；不同种系的人、狗与鼠等之间仅有微小差异。另一支持脂质学说的依据是吸入全麻药的相加效应。许多证据表明麻醉药间的作用在人和整体动物是相加的。
㈡Meyer-Overton法则的例外除脂溶性外尚有其他因素决定吸入全麻药的作用强度。
1.同分异构体的作用强度差异即具有相同分子组成和脂溶性的化合物，却无相似的麻醉作用强度。
2.脂溶性化合物的致惊厥效应某些脂溶性化合物具有致惊厥作用。当某些烷烃及醚类完全被卤化或其终末甲基完全卤化时，趋向于麻醉作用减弱、致惊厥作用增强，不能作为理想的吸入麻醉药。许多脂溶性气体具有麻醉和致惊厥双重效应。致惊厥性卤化醚具有不同于麻醉性卤化醚的物理特性，前者的特征是溶解参数低。与兴奋性及抑制性传递有关部位的分子微环境可能存在彼此不同的溶解度参数，使得两类药物在这些部位的分布不同，从而产生不同的生理效应。
3.长链脂溶性化合物的麻醉截止效应在一同源系列化合物研究中惊奇的发现，n-烷烃并不服从Meyer-Overton法则，当分子链增加到一定长度时，即使其脂溶性较强，但麻醉作用却减低或消失，称之为截止效应。
二、亲水区作用学说基本被否定
三、容积膨胀学说
㈠临界容积学说当药物进入作用部位后，使疏水区容积膨胀，当此种膨胀超出一定临界值
时，可阻塞离子通道或改变神经元的电特性而产生麻醉。
不完善。只能解释压力逆转全麻。
㈡多部位膨胀学说对临界容积学说的补充与修正。有较强说服力。
引起全身麻醉的基本机制仍是作用部位的容积膨胀，其核心是全麻药的作用部位不是一个而是多个，而且这些部位的大小和物理特性各不相同，即全身麻醉是全麻药分子作用在多个限定容积不等、疏水特性不同部位而产生的。因此，各不同部位对不同种类全麻药的亲和性和受全麻药分子饱和的程度可不同，所发生的容积改变也不同，因而出现麻醉作用强度的差异。作用部位的容积大小取决于脂质所在的部位，如位于细胞膜的膜脂质容积较大，而位于某些具有受体和通道特征膜蛋白周围，尤其在蛋白的卷曲部位者容积较小。后一部位可能是各类全麻药具有不同效应的基础。现已证实全麻药分子的确可与某些通道蛋白周围或内部的疏水部位发生相互作用。
多部位膨胀学说不仅可解释不同全麻药之间作用强度的差异，而且不难解释压力逆转各种全麻药作用时呈现的不同曲线坡度及非线性改变。因此该学说对全麻机制的解释至今仍有较强的说服力。
四、全麻药与膜脂质的相互作用
㈠全麻药在生物膜中的分布
吸入全麻药的作用强度与其在膜脂质中的溶解性密切相关，吸入全麻药在脂质膜疏水区的作用部位的分布可能为：①磷脂双层内部非极性区；②膜蛋白嵌入脂质双层内的疏水囊穴；③膜蛋白突出膜外部分的疏水囊穴；④膜内蛋白质与脂基质间的疏水交界面
现代㈡全麻药对膜通透性的影响全麻药可使脂质膜的通透性增加。（效应不明确）
㈢全麻药对膜容积的影响全麻药引起的膜膨胀（侧向压力增加，不改变厚度。与温度改变不同）程度是很小的，的确切作用尚有待深入研究与证实。
㈣全麻药对膜物理状态的影响当脂质环境发生改变，如膜脂质流动性增加、由排列较为整齐的胶晶态，变为排列不规则的液态的相转换等，可致膜双层结构中脂质分子的侧向运动和立体旋转的改变，可直接影响膜的受体蛋白和离子通道功能，当达到一定程度时，便产生全麻状态。
1.膜流体性假
2.相转换假说
3.侧向分离假说
均可通过高压逆转实验证实。但对体温升降及随年龄增大所预计的膜流体性或膜紊乱改变程度而造成对全麻作用的影响均无法作出合理的解释，也无法解释以下的事实，即温度升高1℃所致的脂质流体性增加与临床浓度吸入全麻药所产生的作用相当，但并不能因此而产生麻醉。
五、全麻药与蛋白质的相互作用
全麻药对各类受体和离子通道产生直接影响。全麻药直接作用在离子通道口上或与通道内某些残基结合而产生通道阻滞作用；全麻药分子确能对蛋白疏水区直接作用。
全麻药作用机制是多重的，但在全麻状态的产生上何者为主何者为辅，尚难定论。
㈠全麻药对可溶性蛋白的作用
血红蛋白、肌红蛋白及血清白蛋白等几种可溶性蛋白中，业已确定存在全麻药的结合部位。酶活性变化可间接反映吸入全麻药与可溶性酶的相互作用。很多可溶性酶对临床浓度吸入全麻药高度敏感，但也发现有些酶对全麻药并不敏感。
㈡全麻药对膜蛋白的作用
吸入全麻药具有抑制兴奋性突触及增强抑制性突触的传递作用，而这些作用是通过膜蛋白——离子通道实现的。难以确定全麻药是直接与膜蛋白发生作用还是作用于周围的脂质间接
影响膜蛋白的功能而产生作用。配体门控通道：肌型和神经型乙酰胆碱受体、甘氨酸受体、GABAA受体、5-羟胺受体及离子型谷氨酸受体等；电压门控通道：Na+、K+和Ca2+等。1.配体门控离子通道
(1)谷氨酸受体通道NMDA亚型对氟烷最为敏感，并认为与全身麻醉和脊髓镇痛机制有密切关系。全麻药与NMDA系统有着多种间接或直接的作用。（正性or负性？！！可在NMDA通道孔内的位点结合产生通道阻滞和分离麻醉。NMDA受体拮抗剂dizocilpine、D-CPP-ene或CGS19755，可减低异氟醚MAC 33%～54%；联合应用NMDA和AMPA受体拮抗剂（CGS19755和MBQX）时，可使氟烷的MA
C减少80%。）
(2)n-乙酰胆碱受体(nAchR)通道许多全麻药可减低nAchR对激动剂的敏感性，也可与通道内某些氨基酸残基结合产生通道阻滞作用。神经型nAchR比肌型者对吸入全麻药更敏感。
(3)GABAA受体通道 GABA A亚型与全身麻醉关系最为密切。GABA A受体介导的是Cl-电流，导致突触后超极化抑制。吸入全麻药都可延长及增强GABA的触发的超极化作用。
(4)甘氨酸受体通道低位中枢亦参与全身麻醉过程。吸入全麻药可增加甘氨酸与受体的亲和性，增强低浓度甘氨酸诱发的抑制性Cl-电流，导致超极化抑制。
2.电压门控离子通道
电压-门控Na+通道对吸入全麻药不敏感
K+通道可能是全麻药作用的靶位之一↓
电压门控Ca2+通道对临床浓度麻醉药不敏感
3.与G蛋白耦联受体全麻药可与G蛋白发生作用并产生一定的麻醉作用。
4.细胞膜转运蛋白及蛋白激酶对膜转运蛋白的抑制只发生在氟烷；吸入全麻药可影响蛋白激酶C的活性，蛋白激酶C的抑制可具有一定的全麻协同作用。
㈢蛋白质作用学说
全麻药的作用部位不是脂质而是蛋白质的观点日益受到关注。蛋白学说认为，全麻药可能通过选择性作用在突触离子通道或通道的调节系统上产生作用，而这些部位的分子基础是蛋白质。但是至今仍未形成较系统的理论，未能解释压力逆转全麻等现象。
第5节全麻机制的神经生化和遗传学研究
神经系统结构的生化成分与麻药需要量之间的关系变化，可提示全麻药作用部位的特性以及麻醉药对些部位影响的机制。
一、偏食喂养研究脑中花生四烯酸-磷脂酰肌醇的变化，可改变神经递质组成及合成化学性第二信使的能力，因而改变了神经元兴奋性以至全麻药需用量。
二、耐药性研究耐药性可能与神经递质含量或受体量改变有关。撤药综合征可能表现为全麻后苏醒期谵妄。有认为N2O急性耐受及撤药反应与钙通道及内源性阿片有关，给予钙阻滞剂及脑啡呔酶抑制剂可减轻和防止N2O耐受及撤药综合征的发生，但其确切机制仍有待阐明。
三、遗传学研究高耐受性（H组），麻药需要量增大；低耐受性（L组），麻药需要量减少。结论：H组对其他麻醉药的需要量亦增加，但两组间对翻正反射ED50的差值则与各类麻药的脂溶性成反关系；H组对多种致惊厥剂均比L组为敏感，表明H组鼠的中枢神经系统兴奋性普遍增高；全麻药敏感性的遗传控制可能包含多种基因；两组鼠各代的麻药需要量均随年龄减低，H组表现更为明显；两组鼠间麻药需用量的差异可能与特殊脑区中去甲肾上腺素含量不同有关。
提示麻醉作用涉及钾通道。
提示CNS髓鞘脂质对全麻状态的发生无关。
提示基因突变是通过影响离子通道而改变对全麻药的敏感性的。
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