预后评估中的应用进展
陈学涛姚稚明
北京医院核医学科国家老年医学中心中国医学科学院老年医学研究院100730
通信作者：姚稚明，Email：yao.zhiming@163
【摘要1肺癌是目前世界上最常见的癌症之一，在所有的恶性肿瘤中.肺癌的病死率高居
榜首，而非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%0"F-氟脱氧葡萄糖(FDG)PET/CT作为一
种从分子水平反映肿瘤细胞代谢状态的功能显像方法，已成为NSCLC诊断、分期和疗效评价
的重要工具。l8F-FDG PET/CT可检测出常规CT遗漏的其他病变部位，在肺癌患者的手术切除
预后方面起着越来越重要的作用。笔者就"F-FDG PET/CT相关代谢参数在预测可手术切除NSCLC
患者预后方面的应用进展进行综述。
【关键词】氟脱氧葡萄糖F18；正电子发射断层显像术；体层摄影术，X线计算机；癌，
非小细胞肺；最大标准化摄取值；预后
基金项目：首都临床特应用研究与成果推广项目(Z151100004015140)
DOI：10.3760/cma.j121381-201908030-00090
Application progress of preoperative,8F-FDG PET/CT imaging metabolic parameters in the
prognostic evaluation of patients with non-small cell lung cancer
Chen Xuetao,Yao Zhiming
Department of Nuclear Medicine,Beijing Hospital,National Center of Gerontology,Institute of
Geriatric Medicine,Chinese Academy of M edical Sciences,Beijing100730,China
Corresponding author:Yao Zhiming,Email:
[Abstract]Lung cancer is one of the commonest cancers in the world.Among all malignant
tumors,lung cancer has the highest fatality rate,while non-small cell lung cancer(NSCLC)accounts
for about85%of all lung cancer.As a functional imaging method that reflects the metabolic status of
tumor cells at the molecular level,18F-fluorodeoxyglucose(FDG)PET/CT has become an important
tool for diagnosis,staging and efficacy evaluation of NSCLC.18F-FDG PET/CT plays an increasingly
important role in the prognosis of the patients with surgically resected NSCLC,because it can detect
lesions left out by conventional CT.This paper reviews the application progress of l8F-FDG PET/CT
related metabolic parameters in predicting the prognosis of resectable NSCLC.
[Key words]Fluorodeoxyglucose F18;Positron-emission tomography;Tomography,X-ray
computed;Carcinoma,non-small-cell lung;Maximum standardized uptake value;Prognosis
Fund program:The Foundation for Promoting Clinical Application,Research and Achievement
of Capital Characteristic(Z151100004015140)
DOI:10.3760/cma.j121381-201908030-00090
肺癌是目前世界上最常见的癌症之一，在所有的恶性肿瘤中，肺癌的病死率高居榜首。根据肺癌大细胞肺癌、鳞癌和腺癌，后三者统称为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，约占所
期的、局灶的并且可以通过手术，此型患者的预后最好。在指导原发性NSCLC的方案上，TNM分期是预测预后最重要的指标，其传统上是基于手术结果和常规影像学，以解剖结构为基础，但未能体现生物学行为。对于病理特征相似的同一分期患者，即使使用同样的方案，疗效及生存期也会有很大不同⑷。以往的一般影像诊断程序局限于胸部X光片、螺旋CT扫描、MRI、超声和放射性核素骨扫描，而PET/CT作为一种功能显像方法已经广泛应用于肺癌的诊断、分期和疗效评价等方面。目前已证实"F-FDG PET/CT显像中的定量及半定量参数可以评估肿瘤的代谢情况，包括病灶区域SUVmax、病灶区域平均标准化摄取值(mean standardized uptake value,SUV mean)小区域最大摄取值(peak standardized uptake value, SUVpe吐)、月中瘤代谢体积(metabolic tumor volume,MTV)和肿瘤糖酵解总量(total lesion glycolysis,TLG)等。我们就上述相关参数在可手术切除NSCLC患者预后中的应用作综述。
1"F-FDG PET/CT代谢参数
,8F-FDG PET/CT显像代谢半定量参数主要包括SUV、MTV和TLG。SUV即标准化摄取值，指局部组
织摄取显像剂的放射性活度与全身平均注射活度的比值，是"F-FDG PET/CT显像中最常用的代谢活性参数，包括SUVmax、SUVmean和SUVpeak 等。一般认为肿瘤的恶性程度越高，其SUV越高，但若经过后的肿瘤细胞活性降低，其SUV也会随之降低。MTV指ROI内大于SUV分界值的所有肿瘤体积之和，可通过一个半自动的肿瘤勾画软件进行估计，该软件使用预定义的SUV (通常是SUVmy的40%~50%)作为阈值来划分代谢肿瘤边界叫TLG是指肿瘤糖代谢量的总和，即MTV和SUVmean的乘积。
2,8F-FDG PET/CT代谢参数在NSCLC患者预后中的作用
2.1原发灶SUVmax
SUVmax是ROI内放射性示踪剂浓度的最高值，可提示高糖代谢的肿瘤细胞的存在，反映肿瘤细胞的活性和侵袭性。由于该参数易于测量且可重等刃进行了一项meta分析(包括21项研究结果，2637例患者)，结果发现，术前原发灶SUVmax是NSCLC 患者总生存期(overall survival,OS)的重要预测因子，术前原发灶SUVmax较高的患者生存率更低。近年来，其他的meta分析研究结果也有类似的发现心。Konings等同的研究试图确定风险分层的原发灶SUVmax阈值，结果发现，SUVmax在4〜10之间的阈值与较高的病死率有关。
在术后的复发时间和复发率方面，Murakami 等巾对100例病理分期为1A期的肺腺癌患者术前1S F-FD
G PET的预后价值进行了评估，结果发现，术前原发灶SUVmax和术后复发率及复发时间存在显著相关性(P<0.01)o术前原发灶SUVmax<2」5的3年无进展生存率为97.1%，而术前原发灶SUVmax》2.15的3年无进展生存率为74.1%。Ohtaki等囲的研究结果表明，原发灶SUVmax是NSCLC无进展生存期(progression free survival,PFS)的独立预测因子，多因素分析结果显示，原发灶SUVmax>6.5是PFS较差的重要独立预测因子。因此，原发灶SUVmax可能是N SCLC肿瘤侵袭性和复发的最有价值的替代标志物。
但由于对最佳SUVmax阈值缺乏共识，严重限制了SUVmax的临床应用，且这种共识在近期难以被确定。de Jong等问的研究结果显示，在可切除的NSCLC中，SUVmax、SUV的70%和SUV的50%具有相似的预后价值。这表明FDG活性只是影响预后的诸多因素之一，SUV与预后的关系是一个渐进和成比例的现象，而不是基于阈值的效应，随着SUV的升高，危险度不断增加。
前面提到了许多研究者已经报道了原发灶SUVmax在NSCLC中的预测价值，但也有部分研究结果并未发现前原发灶SUVmax与NSCLC 患者生存率之间存在相关性W Agarwal等研究了363例早期(I期和II期)NSCLC患者术前原发灶SUVmax的预后价值，结果发现SUVmax每增加1倍，NSCLC的病死风险就增加1.28倍，但多因素分析结果表明，术前原发灶SUVmax并不是独立的生存预测因子。在原发灶SUVmax与NSCLC 生存率不存在相关性的研究结果中，可能存在的潜在原因包括样本数太少、SUV测量方法有差异、肿瘤异质性、组织学和方案不同等冋。尽管存
中大多数的研究结果支持原发灶SUVmax在NSCLC 患者中的预后价值a®。
2.2肺门和纵隔淋巴结SUVmax
与原发灶SUVmax对NSCLC的预后价值研究相比，肺门和纵隔淋巴结SUVmax对NSCLC的预后价值不确定，相关研究也少得多。Lee等冋的研究结果发现，肺门和纵隔淋巴结SUVmax对川期NSCLC根治性同步放化疗患者具有显著的预后价值，PFS及OS在不同的肺门和纵隔淋巴结SUVmax 中存在差异。肺门和纵隔淋巴结SUVmax<8的患者PFS为16.1个月，SUVmax38的患者PFS为10.7个月。然而这种差异在OS中更为明显，肺门和纵隔淋巴结SUVmax<8的患者和SUVmax38的患者OS 分别为42.3个月和12.8个月。单因素分析结果显示，肺门和纵隔淋巴结SUVmax是PFS及OS的重要预测因子。多因素分析结果显示，肺门和纵隔淋巴结SUVmax是PFS和OS唯一的独立预测因子。同样的，Carvalho等冋的研究结果发现，NSCLC 的肺门和纵隔淋巴结SUVmax与NSCLC的OS显著相关(P<0.01)。
然而，在Sasaki等何的研究结果中，以5为阈值时，肺门和纵隔淋巴结SUVmax对NSCLC的预后有预测价值，但不是PFS的重要预测因子。对阈值在3〜10之间的SUVmax均进行了评估，但对PFS依然没有产生显著的影响。值得注意的是，有8例(5%)患者的肺门和纵隔淋巴结SUVmax〉5，但原发灶SUVmaxW5在随访期间未岀现复发。因此，至少可以推测，肺门和纵隔淋巴结SUVmax 与原发灶SUVmax对NSCLC预后的预测价值不一致，也不是更佳的预后因素。肺门和纵隔淋巴结SUVmax也可能不可靠，因为纵隔内的本底代谢活性较高。此外，慢性炎症等因素也可能会影响结果。
3MTV和TLG对NSCLC患者的预后价值
SUVmax的一个重要关注点是其对FDG活动的量化是来自肿瘤内的单个热像素，这并不一定代表肿瘤的代谢状态。如果肿瘤具有高度不均匀的代谢活性，且肿块内大部分的SUV远低于SUVmax，这个问题就会显得尤为重要。为了克服SUV max的局限性，越来越多的研究者采用基于体积的PET 参数，如MTV和TLG O MTV和TLG被认为比因此，其在包括肺癌在内的多种恶性肿瘤中被认为是更好的预后标志物：
Bazan等"［对106例新诊断和活检结果确诊的肺腺癌(19例i/n期和87例m/iv期肺腺癌)患者在前进行了"F-FDGPET/CT检查，将MTV和TLG作为预后因素进行研究。结果发现，MTVM 90和TLGM600不仅在单变量生存分析中是PFS 和OS的重要预测因子，在多因素生存分析中也是其独立危险因素。相比之下，原发灶SUVmax并不是PFS或OS的显著预测因子。在对328例经组织学结果证实为NSCLC患者的研究结果中，前原发灶SUVmax、MTV和TLG均与OS显著相关(P<0.001)o但是，MTV和TLG作为代谢肿瘤负荷测量值明显优于SUVmax阴。有研究结果表明，以体积为基础的PET参数是NSCLC重要的预后因子“釣，而原发灶SUVmax不是。
虽然MTV和TLG已经显示出对NSCLC预后因素的预测作用，但潜在问题是在选择SUV阈值时缺乏共识。最近的研究结果表明，基于SUVmax 的绝对阈值或相对阈值的PET容积量化存在系统性偏差㈤。
例如，SUVmax为2.4的腺癌在MTV或TLG±是不可测量的，SUV的绝对阈值为2.5。相反，如果使用SUVmax的相对阈值为50%，那么FDG代谢高度均匀的病灶很可能被高估。此外，在处理MTV和TLG时也存在着特别的障碍□SUVmax很容易获得，且没有观察者间的主观性，但是MTV和TLG却恰恰相反。MTV或TLG的测量耗时长，标准PET/CT软件并不具备此种测量方法，需要专门的软件或工作站进行计算，目前还不是临床实践的标准应用。更重要的是，MTV和TLG的计算是主观的，取决于SUV阈值是如何选择的，这种方法在文献中有很大的差异。在MTV 分割中，使用了SUV活动的各种阈值，包括SUV 的绝对阈值为2.5，或者使用的相对阈值为最大瘤内FDG代谢活性的40%或50%，最常用阈值为SUVmax的42%o结果中的MTV和TLG值与根据选择的阈值有显著的差异呵。然而，无论选择的SUVmax阈值是多少，MTV和TLG的预后价值都有可能存在何。Kim等删评估了术前肿瘤FDG代谢活性对NSCLC手术切除患者PFS和OS预测的有效性，其研究包括91例病理结果证实为I期至
TLG越低，OS越长，且OS与MTV或TLG计算的SUVmax阈值无明显相关性(均P>0.05)。
MTV和TLG是代表结合肿瘤体积和代谢活动的三维测量值，可以反映整个肿瘤的代谢状态，比仅仅检测到单像素的SUVmax更精确。虽然肿瘤的SUVmax可能代表肿瘤的侵袭性，但MTV和TLG 是肿瘤整体代谢状态更准确的指标。结合MTV和TLG的代谢肿瘤负荷信息，可以细化NSCLC患者的风险分层，更准确地预测临床结果。
4小结及展望
综上所述，乌-FDG PET/CT显像发现病灶的灵敏度明显优于传统的影像学检测手段，在可手术切除的NSCLC患者的预后评估中占据重要地位，其相关代谢参数能够对可术切NSCLC患者进行危险分层，对预后起到关键的指导作用。原发灶SUVmax的评估价值已得到肯定，肺门和纵隔淋巴结SUVmax或许也可用于NSCLC切除术后的预后评估，但其可靠性以及评估标准都有待大规模的进一步研究结果来论证。大部分的研究结果提示，MTV和TLG是可手术NSCLC患者OS的预测指标皿两，但是这些研究入组病例的分期和判断标准等因素不尽一致，仍需要多中心性和前瞻性的随机对照研究。随着检查技术的发展和完善，”F-FDG PET/CT将越来越多地应用于NSCLC的诊断中，其在肺癌的预后评估中也将会发挥越来越重要的作用。
利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展.不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明陈学涛负责文献的收集与分析、综述的撰写；姚稚明负责命题的设计、综述的审阅及修订，
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(收稿日期:2019-08-28)
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