{史上最全的总结}免疫抑制剂的最全指南总结PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）是当前备受全世界瞩⽬、正掀起肿瘤的⾰命，引
领癌症的变⾰，为患者带来新的希望的新⼀类抗癌免疫疗法，旨在充分利⽤⼈体⾃⾝的免
疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有多种类型肿瘤
的潜⼒，实质性改善患者总⽣存期。
如在⿊⾊素瘤患者的临床试验中，50%的患者在12个⽉内死亡，使⽤PD-1和CTLA-4的的患者70%能存活3年以上。
已上市的PD-1
截⽌⽬前，已有6种PD-1抑制剂在欧美⼏⼗个国家上市，包括3种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。
分别是：
Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）；
Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）；
Cemiplimab-rwlc（Libtayo）；
Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）；
Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）；
Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。
在国内上市的分别是Opdivo和keytruda。
2018年是振奋⼈⼼的⼀年，两⼤PD-1药物欧狄沃（Opdivo）、可瑞达（Keytruda）进⼊中国，并且在国内的价格已经有所下降，紧接着两⼤国产PD-1药物--特瑞普利单抗（拓益）、信
迪利单抗（达伯舒）上市，7200元/⽀的价格可谓全球最低，让国内患者真正的看到了希望，中
国的患者终于迎来了真正的免疫元年！全球肿瘤医⽣⽹医学部将药物⽤药信息总结如下，
供病友们参考。
药品名称
⽣产商
作⽤靶点
FDA批准的适应症
上市时间
使⽤周期
使⽤剂量
剂型规格
全球⽐价
国内上市PD-1
通⽤名帕博利珠单抗纳武利尤单抗特瑞普利单抗信迪利单抗
商品名可瑞达欧狄沃拓益达伯舒
上市时间2018年7⽉2018年6⽉2018年12⽉2018年12⽉
铁将军胎压监测
适应症⿊⾊素瘤⾮⼩细胞肺癌⿊⾊素瘤经典型霍奇⾦
淋巴瘤
价格17918元9260元7200--
关于PD-1癌症患者必须要知道的七点！
⼀、PD-1抑制剂的疗效如何？
在绝⼤多数、未经挑选的实体瘤中，单独使⽤PD-1抑制剂的有效率，其实并不⾼：10%-30%左右。唯⼀的例外，是经典型霍奇⾦淋巴瘤，有效率突破60%以上。
PD-1抑制剂有效率偏低，为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢？主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此⼀旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、⼗年不复发、不进展、长期⽣存。尤其是较早的恶性⿊⾊瘤、肾癌以及⾮⼩细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性⿊⾊素瘤和晚期⾮⼩细胞肺癌的⽣存率提⾼了数倍：晚期恶性⿊⾊素瘤的5年⽣存率从15%左右，提⾼到了35%上下；⽽晚期⾮⼩细胞肺癌的5年⽣存率从5%左右，提⾼到了15%上下！
此外，通过联合，把原来不适合PD-1抑制剂的病⼈，转化为可以从中获益的⼈也可以提⾼效果。⽬前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下⼏个：
（1）联合另⼀个免疫药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准⽤于恶性⿊⾊素瘤；在肾癌、TMB⾼的⾮⼩细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫新药，正在研发中。
（2）联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准⽤于晚期⾮鳞⾮⼩细胞肺癌⼀线；类似的⽅案，⽤于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。
（3）联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性⿊⾊素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚⾄提⽰，放疗联合PD-1抑制剂，可以将⽣存期提⾼数倍。
（4）联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗⾎管⽣成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当⼼，可能发⽣严重的副作⽤。
（5）联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性⿊⾊素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，⾮常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。
（6）联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产⽣的新⽣抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私⼈订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。
（7）联合特异性肿瘤免疫细胞：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治
疗，在⾎液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。
⼆、五种PD-1疗效的预测因⼦
购买PD-1药仍是⼀笔很⼤的开⽀，但最最让⼈⼼塞的是，有些患者花了这么多钱，却没有得到较好的效果。临床研究表明，只有约20%的患者能从PD-1药物中获益，换⼀句话说，那些不能获益的患者钱⽩花了。我们总结了最近关于预测PD-1疗效的相关研究，出以下五种预测因⼦，希望能够帮助患者节约时间和⾦钱。
1、PD-L1表达⽔平
PD-1与PD-L1如同⼀对“情侣”，其中PD-1位于免疫细胞的表⾯，⽽PD-L1则位于肿瘤细胞的表⾯。这对“情侣”⼀旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”，从⽽不再对其进⾏攻击。
研究发现，当肿瘤细胞表⾯有PD-L1的表达，那么使⽤PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的⼀个指标。
⾼表达PD-L1的患者使⽤PD-1药物效果较好。
PD-1表达程度
⾼表达（≥50%）
表达（≥1%）
不表达（＜1%）
如何准确检测PD-L1表达结果，可致电全球肿瘤医⽣⽹医学部获得⽅案（400-666-7998）
2、肿瘤突变负荷（TMB）
TMB是⼀种定量的⽣物标志物，它表⽰了⼈体内每百万个碱基中发⽣错误的数量。具有⾼TMB 的肿瘤细胞具有较⾼的新抗原⽔平，这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。
《新英格兰医学杂志》曾发表过⼀个有趣的数据，作者将TMB及PD-1有效率的临床结果，汇成⼀张图，结果显⽰：各⼤常见肿瘤接受PD-1的有效率和TMB⼤⼩⼏乎是线性关系。
TMB越⼤，PD-1药有效率就越⾼。
⽽《Nature》⼦刊近⽇发表了⼀项重要的研究结果，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中⼼（简称MSKCC）的研究⼈员发现肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB)是可以预测哪些患者最适合采⽤免疫检查点抑制剂。研究⼈员在众多类型的癌症中发现⼀个普遍现象：癌细胞的突变⽔平越⾼，患者接受检查点抑制剂后的⽣存率越⾼。
在所有患者中，较⾼的体细胞TMB（即每个组织学中最⾼的那20％）与更好的总体存活率相关（图中蓝⾊和绿⾊曲线）。
各类癌症类型中，TMB越⾼，患者接受免疫检查点抑制剂后的整体⽣存率越⾼雷斯特论坛
对于⼤多数癌症组织学，研究⼈员观察到较⾼TMB和改善的存活之间的关联，可改善⽣存期的TMB切点值在不同癌症类型之间存在显著不同的差异，也就是说，不同的癌症类型，预测免疫效果的TMB值是不同的。
对不同种类的癌症和不同的⽤药⽅案分类分析，不同癌种TMB取值差异较⼤
（依次分别是：全部样本；膀胱癌、乳腺癌（ER+、ER-）、不明原发灶癌、结直肠癌、⾷管癌、神经胶质瘤、头颈癌、⿊⾊素瘤、⾮⼩细胞肺癌、肾癌；联合、CTLA4类、PD1/PD-L1类）
研究⾄此，基本已经确定了TMB与免疫、患者存活率之间的关系-TMB⾼，免疫⽣存率
⾼！
那TMB是多少时才能算⾼呢？
⼀般认为
⾼：TMB>20突变/Mb
（Mb代表的是每百万个碱基）
低：TMB<10突变/Mb
3、⾼微卫星不稳定性（MSI-H）
⽬前获得FDA批准认可的免疫标记物有MSI（dMMR）和PD-L1，可以评估免疫药物⽤药获益与否。
微卫星是我们⼈体基因中的⼀⼩段DNA⽚段。DNA中的碱基对可能由于⾛丢了或者没站对位置导致这条队伍出现了问题，也就形成了微卫星不稳定性。⽽这种没排好队的DNA⽚段常常出现在肿瘤组织中，我们将其称之为MSI-H。
带有MSI-H变异的肿瘤分布⾮常⼴泛，出现在结直肠癌、⼦宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、⼦宫颈癌、肾细胞癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多个癌种中。也就是说，上述MSI-H肿瘤患者均可能从PD-1药物中获益。
4、肿瘤浸润T细胞含量
PD-1/PD-L1的根本在于激活T细胞，使其更好地对抗肿瘤。但如果肿瘤微环境中毫⽆T细胞的踪影，那么PD-1药物还能发挥作⽤吗？
已有相关报道，免疫的效果和肿瘤是否被免疫细胞浸润有关，若是肿瘤中⽆肿瘤浸润T细胞，PD-1药物将毫⽆⽤武之地。所以，肿瘤组织中有丰富的T细胞，那它对免疫疗法的响应较⾼。
5、中性粒细胞-淋巴细胞⽐率（NLR）
NLR是指⾎常规中性粒细胞与其它淋巴细胞计数的⽐值，它是全⾝性炎症的标志物，并且与各种癌症患者的临床收益相关。
2013款奥迪q7
它还是预测癌症患者在化疗和分⼦靶向中疗效的⽣物标志物。NLR⾼的癌症患者，⽆进展⽣存期（PFS）和总⽣存期（OS）较短；NLR低的患者，PFS和OS较长。
⽬前已经有很多证据显⽰，NLR<3的患者接受Opdivo有更好的结果，反之，疗效则会⼤打折扣，⽣存期明显缩短。
最重要的是，NLR是⾎常规检测中的⼀项指标，在全国绝⼤多数医院，抽静脉⾎查⾎常规收费在20元左右，既便宜⼜能有效地预测PD-1疗效！
三、在什么情况下可以考虑除适应证外应⽤PD-1/PD-L1单抗？
国家卫健委特别强调了超适应证使⽤的问题，国家批准应⽤的适应症，才能在临床上使⽤。如果国家不批，医⽣在临床上使⽤，叫超适应证使⽤，这是没有法律保护的。超适应症⽤药在法律法规层⾯上是违反了国家规定。
另外，获批适应证也关系到⼀个药物会不会很快进⼊医保，也牵涉到⼀个慈善供药的问题。中国各⼤药⼚都推出了慈善供药的政策，如患者⽤够⼏个疗程以后，如果有效就可以免费⽤药。⽽且，⼀定是在这个药物的适应症之内才能推出慈善供药。
但是，如果⼀个药在国际上已经有临床试验结果，国际上也已经有药品监管部门批准了适应证，⽽中
国因为各种情况，导致药物已经上市但某些适应证还没有获批，在这种特殊情况下使⽤是可以的。但是，如果⼀个药在国外没有获批适应证，在国内也没有获批适应证，这是不可以在临床上使⽤的。即使是病⼈要求，医⽣也不应该答应。
根据卫健委2018年9⽉发布新型抗肿瘤药物临床应⽤指导原则（2018年版），中国肿瘤病⼈
在“特殊情况下'也可以获得创新药物的，这时候医⽣在特定情况下使⽤PD-1单抗，就不会犯
法，否则就是犯法了。
四、PD-1是否会引发免疫风暴？
PD-1常见副作⽤就是⽪疹、发热等，常见的流感样症状包括，退烧、⽌痛、多休息等，对症即可。
免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等：需要酌情加上⼝服或静脉的糖⽪质激素，如地塞⽶松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。
发⽣细胞因⼦风暴的患者：需要及时使⽤IL-6抗体，托珠单抗。
⽤药前的评估，需要有经验的医⽣来做，这点⾮常重要！
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五、如果PD-1起效，应该⽤多长时间？
⽬前国内外的标准⽅案是：⼿术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使⽤的病友，PD-1抑制剂建议⽤满1年；⽽晚期的、全⾝转移的患者，建议⽤满2年。若使⽤PD-1抑制剂满6个⽉，且肿瘤缩⼩达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩⼩超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。
六、PD-1抑制剂耐药后该怎么办？
对PD-1抑制剂有效的患者，⼀般来说，疗效较持久；但是，⼤概有30%左右的患者，会出现疾病的耐药。克服耐药的对策主要包括以下两个。
1、可以通过对新增的或者不断增⼤的耐药部位，进⾏穿刺活检和深⼊的免疫分析，到耐药的原因，根据原因。⽐如，有的病⼈是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性⾼表达；那么选
择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的⽅案。
2、对于不能明确耐药原因的患者，可以结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长⽣存期；或者，更换为放化疗、介⼊、射频、粒⼦植⼊等传统。
七、患者使⽤前需要注意哪些事项？
⾸先，如下病⼈不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进⼊终末期、卧床不起的病⼈；有急性细菌感染，尚未控制的病⼈；做过肝移植、肾移植的病⼈；有系统性红斑狼疮、⽩塞病、⼲燥综合征、⾎管炎等⾃⾝免疫病，尚未控制的病⼈；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病⼈等（有些患者可以⾸选靶向）。
其次，使⽤PD-1抑制剂前，⼀般建议完善如下检查，基本正常，然后再使⽤：⾎常规、肝肾功、电解质、凝⾎、甲状腺功能，⼼电图、腹部B超、胸部X线。
最后，也是最重要的⼀点：越来越多的证据⽀持，PD-1抑制剂这类免疫，应该在患者⼀般情况⽐较好，肿瘤负荷⽐较⼩的时候，尽早⽤。
PD-1抑制剂研究进展
PD-1抑制剂等免疫的出现，让不少肿瘤患者的⽣存期明显延长：
比亚乔PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性⿊⾊素瘤的5年⽣存率，从15%提⾼到50%；
PD-1抗体单药，有望让⽆驱动基因突变的晚期⾮⼩细胞肺癌，5年⽣存率从5%左右提⾼到15%左右——都是提⾼3倍的辉煌战绩！
但是，⼈⽆完⼈，⾦⽆⾜⾚。这类药物，有时候也会发⽣严重的副作⽤：免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠癌、免疫性⼼脏炎症甚⾄免疫性神经系统炎症，已经夺去了⼀条⼜⼀条⽣命。
著名医学期刊《柳叶⼑》杂志曾发表⽂章，警告使⽤这类疗法的患者要⾼度警惕这类肿瘤免疫导致的免疫性⼼肌炎，⽬前没有有效⼿段，死亡率⾼达46%。
▲研究者们在权威医学期刊《柳叶⼑》上⾯发表的⽂章
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