肿瘤免疫疗法之PD1/PDL1通路抑制剂
肿瘤免疫疗法是当前肿瘤领域中最具前景的研究方向之一，各大药企纷纷寻求与其他公司合作研发肿瘤免疫相关方法。初步的临床试验结果表明其有效率非常高，《Science》杂志也将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位。
1. 理论背景
目前，针对PD1/PDL1通路抑制剂的研究受到了特别的关注。T细胞的激活需要两个信号，第一信号是TCR接收APC的MHC呈递的抗原信息，第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体，有共刺激信号(co-stimulatory)和共抑制信号(co-inhibitory)两类，分别行使正向、负向调节功能，这些第二信号也叫免疫检查点(immune checkpoint)。两条经典的共抑制信号通路有B7H1/B7DC-PD1和B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4。
PD1(programmed death-1)最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体。PD1受体表达于T细胞表面和初级B细胞表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC) ，属于B
7家族蛋白。PD-L1蛋白广泛表达于抗原提呈细(APCs)、活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。PD-L1与T细胞上的受体PD1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，表达的PD-L1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。
2. 已上市免疫检查点药物
共抑制信号通路既可以由CTLA4介导，也可以由PD1介导。第一个针对CTLA4通路的anti-CTLA4单抗Ipilimumab(易普利姆玛，伊匹单抗)，商品名Yervoy，由BMS公司开发，于2011年3月或美国FDA批准上市，用于不可切除的或转移黑素瘤，在研的是适应症包括非小细胞肺癌、肾癌。Ipilimumab可结合CTLA4并阻断其与B7.1(CD80)或B7.2(CD86)的相互作用，从而增强T细胞的活化和增殖。Ipilimumab是全球第一个上市的免疫检查点抑制剂。
3. PD1/PDL1通路抑制剂作用机制
正常情况下，机体遇到外来病原体或抗原侵犯时，抗原呈递细胞(APCs，如巨噬细胞，树突状细胞等)捕获抗原，对抗原进行加工使之成为T细胞可以识别的抗原表位，与MHC分子结合并呈现与细胞外侧供T细胞识别。T细胞通过TCR与APCs的MHC分子结合，另外共刺激信号CD28受体与初始T细胞表面的B7.1(CD80)或B7.2(CD86)结合，T细胞接到正向调控信号，初始T细胞活化为效应T细胞，启动免疫应答。当有持续抗原刺激时，为了避免应答过度，活化T细胞表面表达PD1，与APCs细胞表面的PD-L1结合，向T细胞传递负向调控信号，T细胞增殖减少或凋亡。PD1/PDL1通路抑制剂可以阻断PD1与 PDL1的结合，阻断负向调控信号，
使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。
4. PD1/PDL1通路抑制剂研究现状
PD1/PDL1通路抑制剂主要包括anti-PD1或anti-PDL1单抗，也有针对PDL2的产品。目前有
方向机油国外很多大公司开始角逐anti-PD1或anti-PDL1单抗，其中最早可能上市的是BMS的Nivolumab和Merck的Lambrolizumab(MK-3475)，它们均获得了FDA突破物资格。MK-3475的临床项目包括横跨30种不同肿瘤类型、超过24项临床试验，其中包括4项新的III期研究。Merck已经向FDA递交MK-3475的上市申请，PDUFA日期为2014年10月28日，MK-3475有望成为新一类免疫检查点调节剂中的首个抗PD-1抗体，2020年销售额有望达40亿美金。Merck同时宣布，计划于2014年底向EMA提交MK-3475的上市许可申请。而BMS于2014年6月25日宣布Nivolumab在一项黑素瘤的III期临床因明显改进总生存期而被提前终止。BMS称将会和药监部门沟通这个结果，因此BMS的Nivolumab也极有可能今年上市，2020年销售额有望达60亿美金。BMS和Merck似乎在争取成为第一个上市PD-1的公司。另外，Roche的anti-PDL1单抗MPDL3280A/MEDI4736也获得了FDA突破物资格，有望在2015-2016年间上市。
国内外PD1/PDL1抑制剂研究情况详见下表：
名称
靶点及种类
厂家
适应症
状态
Nivolumab
BMS-936558
anti-PD1单抗
Fully human IgG4
Medarex (BMS)
黑素瘤、非小细胞肺癌
Phase III
Pembrolizumab
(formerly lambrolizumab)
anti-PD1单抗
Humanized IgG4
Organon (Merck)
黑素瘤、非小细胞肺癌
Filed
pidilizumab
anti-PD1单抗
Humanized IgG1
CureTech&Teva
淋巴瘤、白血病、实体瘤
Phase II
AMP-514/
MEDI0680
2手车市场
anti-PD1单抗
Amplimmune (AstraZeneca)
实体瘤
Virology
Phase I
unkown
anti-PD1单抗
百济神州
unkown
preclinical
加拿大卡车司机unkown
anti-PD1单抗?
CoStim Pharma (Novartis)
unkown
unkown
unkown
anti-PD-1单抗
Sorrento
unkown
preclinical
AMP-224
PDL2-IgG1融合蛋白
Amplimmune (AstraZeneca)/ GSK
多种肿瘤
Phase I
AUNP-12
PD1抑制剂(多肽)
Aurigene/ Pierre Fabre
unkown
preclinical
MDX-1105
anti-PDL1单抗
human IgG4
Medarex (BMS)
黑素瘤
Phase I
MPDL3280A/ RG7446
宝马3系车友会anti-PDL1单抗
Genentech
黑素瘤
Phase I
MEDI4736
anti-PDL1单抗
Fully human
MedImmune (AstraZeneca)
实体瘤
Phase I-III
unkown
anti-PDL1单抗
百济神州
unkown
先导物优化
unkown
anti-PDL1单抗
比亚迪宋plus新能源2023款价格Sorrento
unkown
preclinical
unkown
anti-PDL1单抗
恒瑞
unkown
preclinical
rHIgM12B7
anti-PDL2单抗
Mayo Clinic/NCI
黑素瘤
Phase I
5. PD-1/PDL1通路抑制剂药物SWOT分析
Strength
对多种实体瘤有较好的客观应答。Ipilimumab将黑素瘤患者3-4年生存率提升了近1倍，nivolumab和MK-3475可能再提升1倍。未来可能通过筛查PDL1等生物标志物进一步提升应答率。
癌症免疫疗法的突出优势是比较难以产生耐药性。
Weakness
中国黑素瘤相对欧美国家发病率较低，约有2万名患者。
免疫疗法有较明显的免疫毒性，如皮炎、大肠炎、垂体炎等，这种副作用与免疫应答程度直接相关，很难通过剂量调整避免(anti-PD1单抗nivolumab、MK-3475都报道了肺炎这吉利汽车有限公司一严重不良反应，anti-PDL1单抗MEDI4376、MPDL3280A似乎没有，可能因为它不干扰PDL2与PD1的结合)。
Opportunity
药厂之间激烈的竞争表明了对该类药物高度认同，PD-1抑制剂可能成为医药史上一个重要的里程碑。美国国家癌症研究所(NCI)将PD-1列为140种癌症免疫途径和分子中的第二最有前景的潜在靶点。
许多大药企借助收购研发型生物制药企业加入PD-1药物竞技场。
Threats
新技术，未知因素多，风险大