【收藏】免疫之免疫检查点抑制剂汇总ctv
传统的癌症⽅法有⼿术、化疗和放疗。根据不同的癌种、病理分型及疾病进展程度，可以选择不同的⽅法。随着分⼦⽣物学技术的发展，对癌症发病机理有了越来越多的了解，发现了越来越多的分⼦标志物，进⽽诞⽣了新的⽅法-靶向。但是由于靶向是建⽴在分⼦标志物阳性结果基础上的⽅法，很多癌症患者由于分⼦标志物结果阴性，并不能从这种⽅法中获益，以⾮⼩细胞肺癌为例，约有50%的患者不含任何已知的分⼦靶点。此外，对于靶向起效的患者，最终毫不例外地发⽣了耐药。因此需要新的⽅法。风火轮摩托车
免疫系统是⼈类对抗疾病最强⼤的武器。⼀直以来科学家们试图利⽤免疫系统来杀死癌细胞，消灭癌症，在研究的过程中也诞⽣了诸多的⽅法。其中以免疫检查点抑制剂最为成功，此⽅法正在临床上⼴泛应⽤，未来将造福更多患者。下⾯就免疫检查点抑制剂做⼀个详细的介绍。
免疫检查点抑制剂由于制作相对简单，普适性很强，很早就受到了科学家的关注。截⽌到现在国内已经有7种药物上市。可以的癌症种类包括⿊⾊素瘤，⾮⼩细胞肺癌，经典型霍奇⾦淋巴瘤等等。理论上来说，只要癌细胞表⾯有PDL1这类蛋⽩，免疫检查点抑制剂就会有疗效。它的价格也⽐较低，第⼀款上市的伊匹单抗（Ipilimumab）⼀个疗程现在⼤概需要⼆三⼗万⼈民币，⼤概只是T细胞改造疗法价格的⼗分之⼀。
⽬前国内上市的免疫检查点抑制剂药物
肿瘤免疫检查点抑制剂疗效的预测因⼦
在使⽤免疫检查点抑制剂进⾏时，并不是会对所有的病⼈产⽣同样的效果。有些病⼈⽤药后效果较好，有的则较差，那么，究竟什么样的病⼈会对免疫产⽣更好的反应呢？有没有什么可靠的评价指标呢？
PD-L1
研究发现，对 PD-L1 ⾼表达的晚期⾮⼩细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，pembrolizumab 疗效更为显著。因此，KEYNOTE-010 研究⾸次采⽤前瞻性研究利⽤ PD-L1 表达来预测 pembrolizumab 的疗效，也最终证实 PD-L1 可作为预测 pembrolizumab 疗效的⽣物标志物。
对于肿瘤细胞 PD-L1 表达 ≥ 50% 的晚期 NSCLC 患者，pembrolizumab 较含铂类化疗有更长的 PFS 和 OS，且不良反应少。越来越多的证据⽀持：PD-L1 ⾼表达的 NSCLC 患者更能从抗 PD-1/PD-L1 （nivolumab、pembrolizumab、durvalumab、atezolizumab 和 avelumab）中获益。
需要注意的是虽然 PD-L1 ⾼表达⼈获益更多，但对于多数肿瘤仅单独检测 PD-L1 并不能够筛选出优势⼈。
肿瘤突变负荷（tumor mutation burden TMB）
TMB 定义为体细胞基因组中突变的数⽬。TMB 决定了肿瘤的免疫原性，⽽肿瘤微环境则决定了 T 细胞的浸润、分布和功能，因此低免疫原性和⾼肿瘤免疫抑制微环境是免疫检查点抑制剂原发性耐药的基础，也影响其疗效。维持基因组稳定和 DNA 修复相关的基因突变能够导致体细胞突变频率增加，纠错能⼒减弱，导致超突变或微卫星不稳定性
定和 DNA 修复相关的基因突变能够导致体细胞突变频率增加，纠错能⼒减弱，导致超突变或微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI），同样会引起 TMB 的增加。
采⽤基因测序计算体细胞的 TMB 发现，⾼ TMB 与 pembrolizumab 的 ORR、 PFS 和持续临床获益相关。错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的肿瘤可能对免疫检查点抑制剂敏感。TMB 作为免疫检查点抑制剂的疗效预测因⼦正越来越引起⼤家关注。
MSI
MSI 通常由 dMMR 引起，dMMR 会累积⾼⽔平的突变并产⽣新抗原，因此对 PD-1/PD-L1 抗体有更⾼的敏感性。全外显⼦测序结果显⽰，MSI 肿瘤有更多的体细胞突变，且更⾼的体细胞突变率与更长的 PFS 相关，提⽰基于 dMMR 的抗PD-1 将是免疫的突破⼝。
γ-⼲扰素（interferoninterferon-γ IFN-γ）
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IFN-γ是⼀种由免疫细胞产⽣具有抗病毒调节免疫以及抗肿瘤活性的蛋⽩。PD-1 抑制剂前肿瘤活检标本中 IFN-γ信号上调时，患者应答相对较好，所以 IFN-γ可能成为潜在的疗效预测指标。
肿瘤浸润淋巴细胞
肿瘤免疫微环境可以影响免疫的效果。另⼀⽅⾯，免疫检查点抑制剂也只对特定的肿瘤浸润 T 细胞亚发挥作⽤，CTLA-4+ PD-1+的肿瘤浸润 T 淋巴细胞含量与 PD-1 单抗疗效密切相关，CTLA-4+PD-1+的肿瘤浸润 T 淋巴细胞含量越⾼，PD-1 单抗效果越好。
⾎清标记物
接受 pembrolizumab 后基线的⾼嗜酸性粒细胞计数、⾼淋巴细胞计数与低⾎清乳酸脱氢酶的⿊⾊素瘤患者有较好的 OS。外周⾎⽣物标志物如组织蛋⽩酶、磷脂酶 A2、硫氧环蛋⽩还原酶和⽩细胞介素受体相关激酶 3 可能成为tremelimumab 的疗效预测因⼦。
基因谱
抗 PD-1 ⿊⾊素瘤患者的基因组学和转录组学特征显⽰，原发耐药的肿瘤显⽰了不同的转录特征，表现为参与间充质转化调节、细胞黏附、细胞外基质重塑、⾎管再⽣和伤⼝愈合的基因表达上调。肿瘤基因谱分析代表了个体的整体信息，⽆疑是未来实现肿瘤精准免疫的重要⽅法。
免疫检查点抑制剂为基础的免疫引领肿瘤进⼊了⼀个新时代，寻预测⽣物标志物是实现肿瘤精准免疫的必经之路。上述免疫检查点抑制剂疗效预测因⼦并⾮单独发挥作⽤，多个预测因⼦的联合应⽤才能更好地筛选出优势⼈，最⼤程度地使肿瘤患者临床获益。
是否可以超适应症使⽤PD1?
国家卫健委特别强调了超适应证使⽤的问题，国家批准应⽤的适应症，才能在临床上使⽤。如果国家不批，医⽣在临床上使⽤，叫超适应证使⽤，这是没有法律保护的。超适应症⽤药在法律法规层⾯上
是违反了国家规定。时速80迈是多少公里
另外，获批适应证也关系到⼀个药物会不会很快进⼊医保，也牵涉到⼀个慈善供药的问题。中国各⼤药⼚都推出了慈善供药的政策，患者⽤够⼏个疗程以后，如果有效就可以免费⽤药。⽽且，⼀定是在这个药物的适应症之内才能推出慈善供药。
但是，如果⼀个药在国际上已经有临床试验结果，国际上也已经有药品监管部门批准了适应证，⽽中国因为各种情况，导致药物已经上市但某些适应证还没有获批，在这种特殊情况下使⽤是可以的。但是，如果⼀个药在国外没有获批适应证，在国内也没有获批适应证，这是不可以在临床上使⽤的。
⽤了进⼝的PD-1是否能更换为国产的？
奔驰a系有的患者想问，⾃⼰⼀开始吃的K药，国内的PD-1上市后价格便宜很多，可不可以换成国产的呢？国内的专家认为：
不是所有PD-1/L1单抗都⼀样。我们举个例⼦，辉瑞跟默克雪莱诺的PD-L1单抗（Avelumab）在⼆线⾮⼩细胞肺癌的临床研究（JAVELIN Lung 200）结果失败了，这⾄少证明PD-1单抗和PD-L1单抗的临床疗效是不⼀样的。另外，我们现在也知道在中国有⼀些PD-1单抗有独特的毒性。所以，总体⽽⾔，⽬前没有证据证明不同的PD-1单抗在临床上必定会有相同的临床结局，也没有证据证明它们之间是可以替换使⽤的。如果想更换可以咨询国内或国际上权威的专家。
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免疫耐药后怎么办？
对PD-1抑制剂有效的患者，⼀般来说，疗效较持久；但是，⼤概有30%左右的患者，会出现疾病的耐药。
1.PD-1耐药后继续使⽤PD-1药物：
ORR为19%，OS为24.4个⽉
FDA汇总了8个针对⿊⾊素瘤的临床试验数据，共2624例患者使⽤PD-1单抗，其中1361例（52%）患者“⽆效”，肿瘤直接增⼤（原发耐药）或者先缩⼩后增⼤（继发耐药）。针对这1361例患者，其中有692例患者因为⾃⾝状态不错，决定继续⽤PD-1药；669例患者停⽌了PD-1，结果发现：
PD-1有效的患者，中位⽣存期⾼达32.5个⽉；
PD-1⽆效后继续⽤药的患者，有效率19%，中位⽣存期24.4个⽉；
PD-1⽆效后彻底放弃PD-1的患者，中位⽣存期只有11.2个⽉。
2.PD-1⽆效后更换PD-1抗体：
Keytruda⽆效后使⽤Opdivo：DCR为45%
在2016 ASCO会议上，报道了梅奥使⽤默沙东的PD-1抗体Keytruda过140例恶⿊患者，其中70例有效，70例⼈⽆效，他们系统的分析了这70例⽆效患者中的43例的后续过程。43例患者中的22例更改为使⽤BMS的PD-1抗体Opdivo或者联合CTLA-4抗体，或者继续Keytruda联合化疗。结果7位患者肿瘤缩⼩，3位患者肿瘤稳定⽆进展，疾病控制率达到45%。
3.PD-1⽆效后更换使⽤CTLA-4抗体或者双免联合：
⼀批PD-1抗体单药失败的恶⿊患者的后续研究：A组47位患者PD-1失败之后使⽤CTLA-4抗体Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，⼀年⽣存率54%；B组37位患者PD-1失败之后使⽤CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，⼀年⽣存率55%。
此前公布的CTLA-4抗体Yervoy⿊⾊素瘤三期临床数据显⽰：Yervoy作为⼀线药物，对恶⿊患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究显⽰A组数据与此前Yervoy三期数据差异不⼤，提⽰先使⽤PD-1⽆效不影响后续使⽤Yervoy。
4.PD-1⽆效，可尝试免疫联合化疗/放疗：
联合化疗：近期，《临床肿瘤研究》（CCR）杂志发表了⼀项有趣的基础与临床综合探索性试验，提
⽰：吉西他滨可以和PD-1抗体配合，发挥较好的协同作⽤。在这篇论⽂⾥，来⾃瑞⼠的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了两个特殊的病例：晚期恶性间⽪瘤患者，单独⽤PD-1抗体或者单独⽤吉西他滨化疗均⽆效，但接受PD-1抗体联合吉西他滨，肿瘤明显缩⼩。
联合放疗：有研究显⽰，局部放疗可以上调γ-IFN的表达，使得亲代及耐药肿瘤细胞MHC-1类分⼦表达增加，恢复亲代和耐药肿瘤细胞对抗PD-１抗体的反应性，因此，放疗可以在⼀定程度上逆转PD-１抗体的耐药。免疫联合辅助放疗，也将成为⼀种有效的模式。
5.PD-1单抗⽆效后更换为PD-L1单抗：
当PD-1抗体耐药导致⽆效的情况时，著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单抗耐药的患者使⽤PD-L1单抗
当PD-1抗体耐药导致⽆效的情况时，著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单抗耐药的患者使⽤PD-L1单抗药物后依然会有效。机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于机体对药物抗体⾃⾝的抗原属性产⽣了抗体，免疫学上称为抗抗体。也就是说患者不是对这个靶点耐药了，⽽是对药物本⾝的动物源属性产⽣了抵抗，再换另⼀种来源的此类药物依然能够起效，特别针对使⽤PD-1单抗后，副反应增⼤的患者。
不过2018年欧洲肿瘤学会议上，报道了⼀个案例：⼀个61岁的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗体O药，然后副作⽤不能耐受，⾃⾏换成了PD-L1抗体T药；⽤T药1次后，患者就出现了严重的⼼肌炎，抢救⽆效死亡，所以这个更换⽅案有待商榷。
使⽤PD-1之前需要注意哪些事项？
⾸先，如下病⼈不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进⼊终末期、卧床不起的病⼈；有急性细菌感染，尚未控制的病⼈；做过肝移植、肾移植的病⼈；有系统性红斑狼疮、⽩塞病、⼲燥综合征、⾎管炎等⾃⾝免疫病，尚未控制的病⼈；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病⼈等（有些患者可以⾸选靶向）。
其次，使⽤PD-1抑制剂前，⼀般建议完善如下检查，基本正常，然后再使⽤：⾎常规、肝肾功、电解质、凝⾎、甲状腺功能，⼼电图、腹部B超、胸部X线。
最后，也是最重要的⼀点：越来越多的证据⽀持，PD-1抑制剂这类免疫，应该在患者⼀般情况⽐较好，肿瘤负荷⽐较⼩的时候，尽早⽤。
虽然免疫检查点抑制剂功能强⼤，但⽬前能够从中受益的癌症患者也仅仅有20%左右，希望未来科学家们能够开发出更⼴谱有效的⽅法。PD-1的国内上市意味着国内癌症患者将以更优惠的价格⽤上
全球先进的抗癌药。也期待这些抗癌“神药”尽快在更多适应症获批，早⽇纳⼊医保，为更多患者带来⽣存获益和希望！
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