经典珍藏Plus：癌症的标志（2）
Hallmarks of Cancer: The Next Generation 间隔10年，第二版的肿瘤总体论发表在Cell杂志，与上一版相比，在保留肿瘤六个获得性特征的前提下，引入了四个新的特征，分别是：能量代谢异常（Deregulating cellular energetics）、免疫逃逸（Avoiding immune destruction）、基因组不稳定（Genome instability and mutation）、促瘤炎症（Tumor-promoting inflammation）。基因组不稳定、促瘤炎症是肿瘤细胞的获得增殖、侵袭、转移一系列能力的主要机制，其中，基因组不稳定及突变与肿瘤细胞恶性程度的关系最为密切，染体的缺失、重复、倒位，基因碱基对组成或者排序的改变，启动或加剧了肿瘤的发生、进展。促瘤炎症与免疫逃逸又是同一系统，不同表现的两类特征。炎症，是机体机体对于刺激的一种防御反应，也是一把双刃剑，通过免疫反应杀伤肿瘤细胞的过程中，也加速了肿瘤细胞的恶性程度进展。例如核因子κB(NF-κB)信号通路、Toll样受体介导的信号转导通路。在做肿瘤增殖实验时，为肿瘤细胞系添加培养基是为了更好的观察肿瘤细胞增殖能力的改变。在人体时，肿瘤细胞同样为自己营造了富营养环境，实现克隆增值。能量代谢异常，就是肿瘤细胞施展的手段之一。
一、持续的增殖信号（Sustaining Proliferative Signaling）
正常细胞需要生长信号的刺激来控制细胞周期的进程（cell cycle），并且在细胞分裂和死亡之间保精确的动态平衡。大部分细胞生长信号通路由胞外的生长因子及跨膜受体酪氨酸激酶介导。相比来说，癌细胞对胞外信号、跨膜受体、胞内信号的异常调节，使自身获得了对增殖的自控能力，不仅自己分泌生长因子，形成正反馈调节环，而且高表达相关受体增加信号转导效率。这部分的机制研究，最复杂的不过是癌细胞接受生长信号后，胞内信号转导的异常改变。查阅近年的肿瘤基础研究，国自然的热点，也不过是本综述总结的三点机制: 体细胞突变激活下游通路，下调增殖的负反馈失灵，增殖信号过强引起衰老。 体
细胞突变激活下游通路体细胞突变是指除性细胞外的体细胞发生的突变。不会造成后代的遗传改变，却可以引起当代某些细胞的遗传结构发生改变。RNA测序是实现了检测人体组织细胞突变的手段。2019年，发表于Science的一项研究[1]线形诱导标志发现人体正常组织中存在一系列体细胞突变，包括癌细胞的基因突变，其中皮肤、食道粘膜和肺组织中的体细胞突变负荷高于其他组织。体细胞突变可以在个体的一生中逐渐累积。突变可以分为3大类型：点突变（point mutation）、染体突变(chromosomal mutation)和基因组突变(genomic mutation)。其中以点突变最为常见和重要，包括转换(transition)、颠换（transversion）、插入(insertion)和缺失(deletion)几种类型，前两种属于碱基置换(basesubstitution)，后两种属于移码突变(frame shift mutation) 。胞内突变的积累，即可引起一些列的信号通路异常，如MAPK信号通路，MAPK是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是一组能被不同的细胞外刺激，如细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。所有的真核细胞都能表达MAPK。MAPK通路的基本组成是一种从酵母到人类都保守的三级激酶模式，包括MAPK激酶激酶（MAP kinase kinase kinase，MKKK）、MAPK激酶（MAP kinase kinase，MKK）和MAPK，这三种激酶能依次激活，共同调节着细胞的生长
、分化、对环境的应激适应、炎症反应等多种重要的细胞生理/病理过程。MAPK链由3类蛋白激酶MAP3K-MAP2K-MAPK组成,通过依次磷酸化将上游信号传递至下游应答分子。MAPK属于CMGC（CDK/MAPK/GSK3/CLK）激酶组。与MAPKs亲缘关系最近的蛋白是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）。以RAS-RAF路径为例解读，生长因子growth factors 与跨膜受体结合引起胞内GRB2与SOS结合，刺激RAS蛋白释放ATP，下游Raf级联激活MAPKKK-MAPKK-MAPK，达到促进转录的调控作用。在肿瘤细胞，则不需要胞外生长因子刺激，突变引起Raf构象改变，自启动MAPK级联激活，促进转录（figure1）。