最新有关线粒体的科学研究
可以非常肯定地确定，影响人体健康的控制系统，与细胞内的线粒体密切相关，这一点，已经不再是一种假设，近期的科学研究，都从不同的侧面，正是人体细胞内的居住者“线粒体”，很可能，是人体真正的思考着！
谁在思考？谁决定我们的生长、性、发育、疾病、衰老？你难以想象，都很线粒体有关。正是因为线粒体的能量代谢支持，人体才能够有那么多的生理活动与功能，而为了保持这个系统的运作，线粒体，有自己的一套。
人类体细胞中除了红细胞，其他所有细胞均含有线粒体，它们是真核细胞内的重要细胞器。在线粒体内主要进行生物氧化和能量转换等功能，因而细胞产生能量的95%来自线粒体中进行的氧化磷酸化过程。另外，线粒体还支持和参与了许多重要的细胞功能，如：介导代谢，保持离子稳态，脂质、核酸和氨基酸的合成及细胞增殖和启动细胞凋亡等。线粒体有自己的一套遗传体系，即线粒体DNA,它是细胞内唯一的核外遗传物质, 能自主地进行复制、转录和翻译，具有非常活跃的自我复制能力。在1981年，Anderson等测定了人类线粒体DNA的核苷酸序列。从此以后，人们对线粒体DNA的研究越来越深入，越来越广泛，研究认为人类神
经退行性变、糖尿病、衰老、肿瘤等疾病的生物学特征不仅取决于核内遗传物质，而且与核外的线粒体DNA关系密切，尤其在肿瘤方面较为明显。因此，线粒体DNA已成为当今学者们研究的热点。本文就人类线粒体DNA突变与肿瘤发生的关系作一综述。
1.  人类线粒体DNA的分子结构
每个细胞中有几百，甚至几千个线粒体，每个线粒体中又有2至10个拷贝的线粒体DNA。人类线粒体DNA的全长仅为16569bp，为双链闭合环状结构，上面排列着共37个基因：2个核糖体RNA基因、22种不同的转运RNA基因和13个蛋白质（组成呼吸链与ATP酶复合体的成分）编码序列。外环为重链(H)，含较多鸟嘌呤，是12S和16S核糖体RNA基因、14种转运RNA基因及12种蛋白多肽基因的模板。内环为轻链(L)，含较多胞嘧啶，是另外8种转运RNA基因和1种蛋白多肽基因的模板。
人类线粒体DNA的复制过程始于其H链的特殊区域，此区域形成一个长576bp的环，称为D-环链区；L链的相应D-环链区(544bp)的合成在此之后。线粒体DNA两条链转录的启动子也位于D-环链区，因此线粒体DNA的D-环链区称为控制区。
线粒体DNA的基因结构显示了极度的经济性，几乎全部是外显子，而没有内含子，除D-环链区外，相邻的基因之间几乎无任何非编码碱基，1个基因的最后1个碱基与相邻的基因的第1个碱基邻接，甚至出现基因重叠现象。
2.  线粒体DNA易发生突变的结构基础
线粒体DNA的突变率明显高于核DNA，其原因是：①线粒体DNA存在于线粒体基质内或依附于线粒体内膜，并因此与电子传递系统相接近，电子传递系统持续产生活性氧，而线粒体本身不能合成谷胱甘肽以清除过氧化物，易受氧化损伤；②线粒体DNA是裸露的，无组蛋白和染质结构的保护，所处环境特殊；③线粒体DNA损伤修复能力差；④线粒体DNA分子量小，无内含子，在整个细胞周期中处于不断合成的状态，易受外界因素的干扰，稳定性差；⑤负责线粒体DNA复制的DNA聚合酶γ校对能力差，而转运RNA基因部位易形成发夹样结构，从而使其复制错误频率明显高于核DNA；⑥线粒体脂肪/DNA的比值很高，使具有嗜脂性的致癌物优先在线粒体DNA上聚集，导致线粒体DNA与化学致癌物的结合比核DNA更充分。因此，线粒体DNA易受各类诱变因素作用而发生损伤和异常，其突变率比核DNA高10-20倍。
2.1.    ROS氧化损伤
影响线粒体DNA突变的环境因素中，研究较多的是活性氧（ROS）。线粒体DNA位于线粒体基质内，并靠近内膜电子传递链，直接暴露于线粒体内高氧环境，线粒体在呼吸链代谢中产生超氧粒子，在电子转运过程中生成的大量ROS以及过氧化物，当ROS产生过多或抗氧化防御系统作用减弱时，线粒体内氧自由基容易出现累积，可诱发线粒体DNA点突变，点突变可提高DNA双链的分离机会，促使线粒体DNA进一步发生核酸大片断丢失、断裂、碱基修饰和插入等不同形式的变异。
2.2.    与致癌物结合
线粒体内脂肪/ DNA的比值较高，使线粒体DNA对脂溶性化学物质非常敏感，并往往成为亲电子物质首选的靶点，具有嗜脂性的致癌物往往优先在线粒体DNA上聚集，而且这些结合不易消除，可在线粒体内持续存在24h以上。线粒体DNA与致癌剂共价结合的反应产物是7-甲基鸟嘌呤，常导致线粒体DNA链断裂。
3.  肿瘤组织中线粒体DNA的改变
3.1.    线粒体DNA结构的改变线形诱导标志
肿瘤组织中线粒体DNA结构的变化包括编码区与非编码区（即控制区）的改变。编码区的突变会造成框移突变以及氨基酸的替换。Carew等研究得到，所有肿瘤的线粒体DNA突变有四个特点：①大部分突变为碱基的替换，也有碱基的缺失和插入；②在蛋白质编码区都有突变发生；③D-环链区是突变频率最高的位点；④线粒体DNA同质性突变在肿瘤发生中有重要的作用。另外，线粒体DNA遗传具有异质性，当发生突变时，细胞内同时存在野生型和突变型两种线粒体DNA。Liu等对10例原发性卵巢癌标本进行了线粒体DNA全长测序，在5个标本的12SrRNA编码区、16SrRNA编码区以及D-环链区分别检测到同质性突变，而在另1个标本的cytb编码区检测到异质性突变，推测突变型线粒体DNA可能具有选择性生长优势，在细胞连续分裂过程中逐渐取代了野生型线粒体DNA，形成同质性突变并导致细胞恶性转化。
已报道的肿瘤线粒体DNA突变大部分为T/C或G/A的碱基替换，这种碱基替换已证实为氧自由基的氧化损伤所导致，说明D-环链区与编码区的突变都是由高浓度的ROS引起的。可能线粒体DNA突变导致ROS产生增加，而ROS的增加又加剧了线粒体DNA突变，进一步增加
ROS产生，从而造成线粒体内持续的氧化应激环境，促使癌症的发生。Meister发现，抗氧化剂可减少机体突变相关事件如细胞恶性变的发生，表明自由基引发线粒体及其DNA损伤可能与肿瘤发生密切相关。