NatureReviews肠道菌失调作为II型糖尿病和炎症性肠病的标志物
随着⾼通量多组学技术的快速创新推动，微⽣物，尤其是肠道菌失调已被明确与许多⼈类疾病有关，包括 2 型糖尿病和炎症性肠病。
⽬前对肠道微⽣物对疾病因果关系的贡献的理解仍然有限，这主要是由于微⽣物落结构的异质性、疾病进化的个体差异以及对将微⽣物衍⽣信号整合到宿主信号通路中的机制的不完全理解。
最近，德国慕尼⿊⼯业⼤学从事肠道菌和营养研究的Haller 教授团队在《Nature reviews gastroenterology & hepatology》(⾃然评论胃肠病学和肝病学)发表评论⽂章，系统讨论了⽬前已知的炎症和代谢紊乱相关微⽣物组的特征和认知，并讨论提⾼对其作⽤机制理解的困难所在。
在这⾥我们将⽂章整理与⼤家分享。
关键信息
1、肠道菌组成的改变和细菌衍⽣代谢物经宿主加⼯后的变化与 IBD 和 T2DM 相关，并提供了共同的潜在致病机制。
2、益⽣菌与 IBD 或 T2DM 之间的因果关系已通过⽆菌⼩⿏实验和综合多组学研究明确。
3、对于疾病特异性⽣物标志物发现的挑战，包括确定观察到的变化的因果关系，了解它们在疾病机制中的功能以及肠道微⽣物的地理和种族差异。
4、特定细菌菌株、其编码基因和代谢副产物的⼤数据细化、测试和验证对于识别疾病⽣物标志物是必要的。
⽂章内容
IBD与T2DM与肠道微⽣物
⼈体消化道含有⼀系列复杂的微⽣物，包括细菌、古细菌、病毒和真菌。由于消化道及其微⽣物组被认为位于免疫和代谢过程的交叉点，本⽂重点关注炎症性肠病 (IBD) 和 2 型糖尿病 (T2DM) 作为微⽣物相关疾病的范例。
IBD 和 T2DM 都被认为是多因素疾病，随着⼯业化的进展其发病率在全球范围内呈上升趋势。病因涉及遗传易感性、环境诱因和城市⽣活⽅式相关因素的复杂相互作⽤。
线形诱导标志
在这种共同的背景下，代谢疾病（如T2DM）的另外特征是肝脏、脂肪组织、肌⾁、胰腺和肠道的慢性亚临床炎症，⽽炎症性胃肠道疾病，如克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），也与炎症驱动的代谢改变有关。
环境触发因素的重要性（肠道菌）
全基因组关联研究已经确定了⼤量的遗传变异与 T2DM (143 位点) 或 IBD (>240 位点)的易感性增加相关。然⽽，这些变异共同解释了这些疾病的⼀⼩部分遗传性：T2DM < 10 %，UC < 15 % 和 CD < 50 % 。这种情况表明环境触发因素的重要性，特别是肠道微⽣物组，作为这些疾病病因的主要贡献者。对⼤型⼈研究和IBD 或T2DM 患者队列的多项分析已经确定了与特定疾病表型、复发风险和反应相关的微⽣物组特征。
IBD与T2DM共同的微⽣物特征
IBD 和 T2DM 都与特征性微⽣物改变有关，特别是随着有益微⽣物的减少和病原菌的增加⽽降低落多样性。尽管它们的病理学不同，IBD 和 T2DM 有⼏个共同的机制特征。T2DM 的代谢特征伴随着慢性低度炎症和肠道屏障的破坏，IBD
患者的复发性炎症发作与细胞和全⾝⽔平的代谢改变共同发⽣。
这些复杂疾病的仍然具有挑战性，但粪便微⽣物移植(FMT) 的对照试验已显⽰出对T2DM和IBD的临床疗效，包括UC以及较轻的 CD。
FMT对炎症、免疫和代谢疾病有效果但存在差异
FMT 的临床试验还提供了肠道菌与其他炎症、免疫或代谢疾病之间存在因果关系的证据。例如，FMT 在⼤约90% 的艰难梭菌（以前的艰难梭菌）感染患者⽅⾯⾮常有效并已被评估为肥胖和移植物抗宿主病。
在四项随机临床试验中，FMT 在 28% 的 UC 患者中诱导了临床缓解。但很少有临床试验检查过 FMT 在 CD 患者中的疗效，⽽且结果相当不同。
在⼀项对 174 名接受 FMT 的 CD 患者进⾏的研究中，20% 的患者获得了临床缓解，总体⽽⾔，43% 的患者获得了临床缓解。
⼀项单独的随机对照试验发现 FMT 对 CD 患者的临床缓解率没有影响，但供体微⽣物的植⼊增加与维持缓解有关。
相反（尽管⼤量研究表明，特定的菌失调或特定的微⽣物谱与代谢紊乱有关），FMT 对代谢性疾病患者有益的证据尚不明确。具有⾥程碑意义的研究表明，从较瘦、健康的捐赠者那⾥接受FMT 的代
谢综合征患者的代谢改善以及肠道微⽣物组的有益变化。然⽽，这些影响是不⼀致和短暂的，这可以通过供体微⽣物的有限移植或基线时供体粪便微⽣物多样性的变化来解释。有趣的是，⼝服FMT 后补充低发酵性纤维可改善肥胖和代谢综合征患者的胰岛素敏感性、增加微⽣物多样性，并延长供体微⽣物定植。这些数据强调了微⽣物调节疗法在逆转代谢功能障碍中的价值。
与这些发现⼀致，来⾃代谢受损的肥胖供体的FMT 会暂时恶化代谢综合征受体的胰岛素敏感性，⽽胃旁路术后健康供体的 FMT 会导致代谢综合征受体的胰岛素敏感性略有增加。
IBD：微⽣物失调特征
⼏项⼤型队列研究（表 1、表2）通过分析 IBD 患者的肠腔和黏膜微⽣物落，研究了肠道微⽣物的改变。
总体⽽⾔，活跃期IBD 与某些菌的数量过多有关，如：
肠杆菌科Enterobacteriaceae
梭杆菌属Fusobacterium
咽峡炎链球菌Streptococcus anginosus
肠球菌Enterococcus
巨球菌Megasphaera
弯曲杆菌Campylobacter
Gammaproteobacteria
Deltaproteobacteria
相反，IBD 与有益菌的缺失有关，例如：
Faecalibacterium prausnitzii
Christensenellaceae
Collinsella
Roseburia
Ruminococcus
其他产丁酸盐的细菌
在我们检测的炎症性肠病的菌报告中也发现，炎症性肠病风险⾼的⼈中，炎症⽔平很⾼，肠杆菌科Enterobacteriaceae，梭杆菌属Ruminococcus gnavus偏⾼，⽽Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia丰度普遍降低或者缺乏。
< 选⾃：⾕⽲肠道菌健康检测报告 >
< 选⾃：⾕⽲肠道菌健康检测报告 >
菌代谢功能
粪便样本的宏基因组学为 IBD 中发⽣的功能失调和代谢途径的扰动提供了更全⾯的观点。这些研究表明，参与含硫氨基酸合成、核黄素代谢、⾕胱⽢肽转运蛋⽩、氧化应激和营养转运的代谢途径均被上调。
⼀项能够将微⽣物落分解到物种内单个菌株⽔平的研究显⽰，与健康对照相⽐，IBD 或肠易激综合征(IBS) 患者粪便样本中致病菌的菌株多样性增加，⽽有益微⽣物的菌株多样性降低。深⼊分析表明，219个类（包括152种）与CD相关，102个类（包括93种）与UC相关。
CD的主要特征是属于⽑螺菌科和瘤胃球菌科的分类减少和属于肠杆菌科的分类增加，⽽对于UC观察到属于拟杆菌科的分类减少和属于⽑螺菌科的分类增加。与这种异质性⼀致，在不同的 IBD 研究中仅存在少数物种的共同变化，这表明尽管疾病表型和病程相似，但在 CD 患者体中仍存在个体间差异。
IBD和肠道菌的因果关系探究
肠道微⽣物在 IBD 中的致病作⽤的⾸批临床证据之⼀源于实验表明，从 CD 患者的⼩肠发炎段转移粪便流可改善疾病症状。粪便流的恢复和新末端回肠术后暴露于肠腔内容物会诱发炎症，这表明肠道微⽣物会引发CD的术后复发。此外，抗⽣素对活动性 CD 患者亚的疗效强调了肠道细菌和 IBD 之间的因果关系。
急性和慢性肠道炎症⼩⿏模型的机制研究为微⽣物失调与 IBD 之间因果关系的提供了进⼀步证据。例如，将IBD 患者的菌移植到⽆菌受体⼩⿏，会将IBD 表型转移到⽆菌⼩⿏中。⽽具有 IBD 遗传易感性的⼩⿏在⽆菌条件下不会发⽣⾃发性炎症。
免疫响应
IBD 发病的遗传易感⼩⿏的失调菌，能够将这种疾病症状转移到⽆菌受体⼩⿏。将 IBD 微⽣物转
移到⽆菌的野⽣型⼩⿏体内会导致肠道 T 细胞反应失衡，肠道 T 辅助 17 (TH17) 细胞和 TH2 细胞数量增加，RORγt +数量减少。同样，肠道微⽣物的⼈类共⽣细菌脆弱拟杆菌对⽆菌⼩⿏的定植诱导CD4 + T 细胞转化为产⽣IL-10的FOXP3 + T reg细胞，这表明微⽣物驱动的存在IBD 的发病机制。
T2DM：微⽣物失调特征
在 T2DM 中也发现了⼏种细菌类的丰度变化很⼤。
例如，据报道，2型糖尿病患者中下列菌相对丰度增加：
⼤肠杆菌E. coli、
韦荣⽒菌属Veillonella、
布劳⽒菌属Blautia、
厌氧菌属Anaerostipes、
乳杆菌属Lactobacillus、
粪杆菌属Faecalibacterium、
梭状芽胞杆菌属Clostridiales（等）
相反，下列菌丰度降低：
拟杆菌属Bacteroides
双歧杆菌属Bifidobacterium、
副拟杆菌属Parabacteroides、
颤螺菌属Oscillospira
可降解粘蛋⽩的阿克曼菌Akkermansia muciniphila
2019 年发表的⼀项宏基因组和宏蛋⽩质组学研究分析了来⾃254 名中国个体的粪便样本中的肠道微⽣物组成和功能，其中包括 77 名未接受的 T2DM 患者、80 名糖尿病前期患者和 97 名葡萄糖耐量正常的对照个体。与代谢健康的对照组相⽐，T2DM 患者和前驱糖尿病患者的梭菌⽬Clostridiales细菌丰度较低，⽽埃⽒巨球形菌Megasphaera elsdenii的丰度较⾼。
菌代谢功能
在 T2DM 患者和糖尿病前期患者的微⽣物组中观察到功能差异。与对照个体相⽐，糖尿病前期个体的肠道微⽣物显⽰出与糖磷酸转移酶系统、细菌分泌系统和氨基酸的 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋⽩有关的途径富集。这些发现表明，在糖尿病前期患者转变为 T2DM 之前，可以检测到肠道微⽣物组的疾病特异性变化。
环境因素影响
细菌种类和代谢基因簇谱的差异已被⽤于确定⼀组具有正常葡萄糖耐量或 T2DM 的个体的糖尿病状态。然⽽，包括地理位置、种族、健康状况和⽤药史在内的混杂因素导致在识别与 T2DM 相关的微⽣物变化⽅⾯不同研究存在不⼀致。
因果关系研究
⼏项研究提供了肠道微⽣物特定成员与T2DM 发病机制之间因果关系的证据。例如，A. muciniphila属于在⼈类和⼩⿏研究中显⽰对代谢紊乱具有保护作⽤的分类。有趣的是，补充益⽣元使A. muciniphila的丰度正常化并改善了⼈类的代谢健康。同样，对喂⾷⾼脂肪饮⾷的⼩⿏施⽤A. muciniphila可逆转其增加的脂肪量、代谢性内毒素⾎症、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。
此外，产⽣丁酸盐的细菌Anaerobutyricum soehngenii（以前称为Eubacterium hallii菌株 L2-7）显⽰出丰度增加，这与来⾃瘦供体的FMT受体的外周胰岛素敏感性改善相关。
对T2DM 患者A. soehngenii菌⽔平进⾏管理，在 4 周后改善了外周胰岛素敏感性，这些益处伴随着微⽣物组成的改变和胆汁酸代谢的变化。
IBD与T2DM：重叠的微⽣物组特征
奇怪的是，特定的细菌分类在IBD 和T2DM 中表现出相似的变化，这表明免疫介导和代谢疾病的共同特征导致微⽣物的相似适应。
物的相似适应。
下列菌丰度下降：
梭状芽孢杆菌属 Clostridium spp.
粪杆菌属 Faecalibacterium
瘤胃球菌属 Ruminococcus
阿克曼⽒菌属 Akkermansia
柯林斯⽒菌属 Collinsella
罗斯⽒菌属 Roseburia
下列菌丰度增加：
肠杆菌科 Enterobacteriaceae
⼤肠杆菌 E. coli
具核梭杆菌 Fusobacterium nucleatum spp.
这为定义疾病特异性标志物提出了挑战（下图）
Metwaly et al.,Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022.
例如，⼀项针对 2,045 名 IBD 患者的研究的作者确定了 8 个分类的特征，包括克⾥斯滕森菌科Christensenellaceae 和梭杆菌属Fusobacterium的未知成员，它们可以区分 CD 患者和健康个体。
然⽽，Christensenellaceae 的丰度增加与低BMI 和体重减轻有关，这是⼀种在IBD 患者中经常观察到的分解代谢状况。同样，梭杆菌的富集被认为是转移性结直肠癌患者预后不良的标志。鉴于 IBD 患者患结直肠癌的风险增加，这⼀提议的微⽣物组特征可能是⼀种附带现象，与潜在的疾病机制没有因果关系。
对来⾃ 132 名个体的微⽣物组、代谢组和转录组数据集的综合⽹络分析确定了连接关键细菌分类（即F. prausnitzii 、未分类的Subdoligranulum、Alistipes、⼤肠杆菌、Roseburia）的某些代谢物（短链脂肪酸、⾟酰⾁碱和⼏种脂质）。有趣的是，有和没有 IBD 的研究参与者之间的差异在粪便代谢组中，⽐在粪便宏基因组、粪便宏转录组或粪便蛋⽩质组中更明显。
在综合个⼈组学分析研究 (iPOP) 中，⾎浆代谢物与来⾃ 106 名个体的纵向样本中的胰岛素抵抗密切相关，这表明宿主代谢组和肠道微⽣物组之间的相互作⽤在胰岛素抵抗个体中受到⼲扰。
CD|UC：指⽰菌株和分类
许多研究调查了微⽣物改变作为疾病⽣物标志物的效⽤，特别是在 CD 或 UC 患者中。最初试图定义可以作为疾病活动指标的单⼀细菌分类。
例如，F. prausnitzii （⼀种产⽣丁酸盐的厚壁菌）在CD患者中被耗尽。CD 患者回肠黏膜活检样本中这种细菌丰度的降低与回肠切除术后内镜下复发风险的增加密切相关。相反，粘附的侵袭性⼤肠杆菌丰度增加与回肠 CD相关。
然⽽，由于⼤多数细菌物种由许多个体菌株组成，这些菌株可以表现出相当⼤的基因组和蛋⽩质组变异，因此菌株多样性具有重要的功能，特别是在确定致病性⽅⾯。
例如，R. gnavus和⼤肠杆菌的亚种都与 IBD 的严重程度增加有关。此外， R. gnavus的⼀个特定亚种表明，来⾃IBD 患者的粪便样本中丰度增加含有菌株特异性基因（与改善的细菌定植有关）。这些基因涉及诸如氧化应激反应、细菌粘
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