肿瘤诱导分化的现状
近年来,诱导分化的研究非常活跃,有的已经应用于临床并取得了效果,可以说肿瘤诱导分化为肿瘤的开辟了新的途径,先将发展现状做一介绍。
1 有关肿瘤细胞及分化特征基础
在肿瘤组织中,尽管肿瘤干细胞占优势,但也按比例存在着部分分化甚至完全分化的子代细胞,这提示肿瘤细胞并非一成不变,在一定条件下也能分化成正常细胞或接近正常细胞[12]。故一般认为肿瘤细胞是从生物体内正常细胞演变而来的,正常细胞恶变是细胞去分化的结果,即已经分化的细胞回复到未分化的状态。肿瘤细胞除了具有某些来源细胞的分化特点外,主要还有低分化和高增殖细胞的特征。大部分正常细胞是需要黏附于固定的表面进行生长、增殖的,在达到一定程度汇合成单层后即停止分裂,此过程称之为接触抑制或密度依赖抑制,而肿瘤细胞和转化细胞则缺乏这种生长限制,甚至不需要依赖于固定表面不受密度限制可以持续分裂,即肿瘤细胞增殖失控。其次,肿瘤细胞分化障碍。电镜下的超微结构特点是胞质呈低分化状态,含大量的游离核糖体和部分多聚核糖体,内膜系统尤其是高尔基复合体不发达,微丝排列紊乱,细胞表面微绒毛增多变细,细胞间连接减少。
2 有关分化诱导剂
凡使肿瘤细胞发生分化,使不成熟的恶性细胞逆转向正常细胞分化的物质均称为分化诱导剂[34]。肿瘤的诱导分化剂有多种,目前按其来源可分为内源性分化诱导剂和外源性分化诱导剂两大类。(1)内源性分化诱导剂:是指肿瘤细胞或宿主细胞所产生的具有分化诱导作用的化学物质,包括集落刺激因子、糖皮质激素、前列腺素、125-二羟维生素D3cAMP、干扰素α、转化生长因子β、肿瘤坏死因子α等。(2)外源性分化诱导剂:是指肿瘤细胞或宿主细胞不能产生而必须依赖外界补给的分化诱导剂,包括以下几类:维生素类:如维甲素、维生素C等;简单有机化合物:正丁酸盐、六亚甲基二乙酰胺、N-甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酰胺等;无机物:亚硒酸钠、等;抗生素:如丝裂霉素、放线菌素D、阿霉素、光神霉素等;中草药类:人参、乳香等;嘌呤和嘧啶类:如双丁酰环化腺苷酸及8-01-cAMP等;其他:佛波酯类、阿糖胞苷、环磷酰胺等。
3 肿瘤细胞的诱导分化与[5]
是指在诱导分化剂的作用下,去分化的肿瘤细胞可被诱导而重新向正常细胞方向分化,表现为细胞的形态、生长方式、生长速度、基因表达等类型和生物标志物向正常细胞接近,
甚至完全转变为正常细胞,这种现象称为诱导分化,也可称为逆转、重分化或再分化。采用诱导分化这一方法对肿瘤的称为诱导分化。基本特点是不直接杀伤肿瘤细胞而是诱导肿瘤向高分化方向转变。
4 有关诱导分化的机制[6]
分化诱导剂诱导肿瘤向终末阶段分化,最终趋向于死亡。在诱导分化机制方面研究最多的是维甲酸诱导肿瘤细胞的分化,而且全反式维甲酸对白血病APL诱导分化的研究最深。有关研究提示全反式维甲酸有抑制体外增殖、诱导分化和抑制移植癌生长的作用;它可以促进神经母细胞癌分化;阻断多种类型癌的发生;还能逆转磷状上皮化生、黏膜白斑等癌前病变。
5 目前有关问题
1)虽然肿瘤诱导分化已经AMP的中取得较显著的疗效,但维甲类进行诱导分化时有一些共同的不良反应,最常见的不良反应是注射后数小时后发生头疼和黏膜炎,而且存在耐药问题。(2)极性化合物二甲基亚砜在诱导分化作用的同时其本身有较大
毒性问题,故目前难以用于临床。(3)在乳腺和结肠上皮细胞等上发现维生素-D3受体,而且有证据表明维生素-D3可以降低白血病、乳腺癌等细胞系的生长,但这些效应并未显示伴有细胞分化。(4)抗生素类与抗癌药物类只有在低浓度有诱导分化作用,高浓度却有细胞毒性作用,高低相差有时难以区分等。
参考文献:
[1] 泓,王立峰.维甲酸受体等肿瘤分子标志物在食管正常及正常组织中的表达及意义[J].中华肿瘤杂志,200527:152.
[2] 鹏,谭 最,董长坦,等.体外诱导兔骨髓单个核细胞向血管内内皮细胞分化的研究[J].武汉大学学报(医学版),20051:73.
[3] . 全反式维甲酸抗肿瘤作用的研究进展[J]. 肿瘤预防杂志,200532800.
[4] 郝长来. 5-氮杂脱氧胞苷增强苯丁酸钠分化和凋亡[J]. 中华肿瘤杂志,200521148.
[5] 张浩川,陈肖鸣.恶性畸胎瘤细胞体外诱导分化的研究进展[J].现代肿瘤医学,200513:119.
[6] 郝长来,唐克晶. 组蛋白脱乙酰化酶抑制苯丁酸钠对Kasumi-1细胞的诱导分化和凋亡[J].中华血液病杂志,线形诱导标志200324241.